腸屏障功能的破壞與防護(hù)

海 波 王昆華

（1 昆明市兒童醫(yī)院普外科，云南 昆明 650000；2 云南省第一人民醫(yī)院普外科，云南 昆明 650034）

過去，人們對(duì)腸功能的認(rèn)識(shí)偏重于消化、吸收方面；近年來，觀察到機(jī)體在感染、休克、大面積燒傷等情況下，會(huì)出現(xiàn)全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)及多臟器功能障礙的現(xiàn)象[1]，并發(fā)現(xiàn)，引起這些表現(xiàn)的病原菌多為腸道來源細(xì)菌，使人們認(rèn)識(shí)到腸道還具有重要的屏障功能。當(dāng)腸屏障功能發(fā)生障礙時(shí)，將導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌及毒素移位、促炎性因子大量釋放，產(chǎn)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步發(fā)展成多器官功能障礙[2]。

1 腸道屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、微生物屏障和免疫屏障等組成

機(jī)械屏障由腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接[3]構(gòu)成，是腸屏障中最重要部分。其功能是只允許離子及小分子可溶性物質(zhì)通過，而不許毒性大分子及微生物通過，這種特殊生理功能在腸道屏障的維護(hù)中起著重要的作用。

化學(xué)屏障是指腸上皮細(xì)胞分泌的黏液及腸內(nèi)的消化液。其中黏液可潤滑腸黏膜，使其免受機(jī)械和化學(xué)損傷；胰蛋白酶能水解細(xì)菌；黏多糖可結(jié)合細(xì)菌，并隨糞便排出；溶菌酶可使細(xì)胞在低滲狀態(tài)下發(fā)生裂解；膽酸可降解內(nèi)毒素分子，膽汁中的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）可包繞細(xì)菌，阻斷其黏附。

微生物屏障由腸內(nèi)正常寄生菌群按合適的數(shù)量與比例組成，它們通過分泌細(xì)菌毒素、產(chǎn)生短鏈脂肪酸、促進(jìn)腸蠕動(dòng)、占據(jù)致病菌黏附位點(diǎn)以及爭奪營養(yǎng)素防止有害細(xì)菌的侵入，維護(hù)人體健康。

免疫屏障主要由腸道免疫系統(tǒng)的細(xì)胞群構(gòu)成[4]。攝取食物時(shí)，混雜在其內(nèi)的細(xì)菌、病毒、寄生蟲等可誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生免疫應(yīng)答以消除病原菌；同時(shí)腸腔內(nèi)大量定植菌群，需要產(chǎn)生免疫耐受。腸道黏膜淋巴細(xì)胞不斷地移動(dòng)和循環(huán)，也保持腸道的免疫功能[4]。

2 腸屏障功能的破壞

2.1 腸缺血和再灌注損傷

當(dāng)腸缺血及腸系膜血流下降時(shí)，可引起腸微絨毛灌注減低，氧供減少，導(dǎo)致黏膜水腫，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腸上皮細(xì)胞壞死、微絨毛分離及固有層崩解[5]。Marstor[6]阻斷腸系膜上動(dòng)脈后觀察到腸絨毛頂端水腫，繼之出現(xiàn)腸壁的水腫和出血、黏膜上皮脫落，并有明顯的炎性細(xì)胞浸潤；缺血6h黏膜上皮大部分壞死脫落，腸壁各層廣泛出血。Rotamiri[7]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)缺血后腸壁對(duì)熒光素鈉的通透性明顯升高。此外，腸上皮細(xì)胞含有豐富的黃嘌呤脫氫酶，缺血時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，恢復(fù)灌流后產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致發(fā)生再灌注損傷[1]。這些損傷破壞腸上皮細(xì)胞緊密連接，使細(xì)菌得以通過薄弱環(huán)節(jié)進(jìn)入組織，成為潛在感染源。內(nèi)毒素比細(xì)菌更容易穿過黏膜屏障，并造成黏膜屏障的進(jìn)一步損害。

2.2 感染

嚴(yán)重感染、膿毒血癥及腸道炎癥時(shí)，腸道抗原呈遞細(xì)胞激活，釋放血小板活化因子、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子，NO過度生成，通過一氧化氮合成酶系統(tǒng)途徑介導(dǎo)[8]，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用于腸黏膜，引起腸通透性增大。此外腸道炎癥時(shí)，腸腔內(nèi)細(xì)菌過度繁殖，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和毒素，也破壞腸黏膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位；膿毒癥時(shí)，腸道微循環(huán)發(fā)生明顯的變化，腸道灌注壓下降，毛細(xì)血管血流緩慢，加重了腸黏膜的損傷。

2.3 急性損傷

創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷通常伴有腸黏膜萎縮和潰瘍形成。燒傷后的休克可引起腸系膜血流下降、黏膜DNA合成減少、腸上皮細(xì)胞凋亡加速，交感神經(jīng)系統(tǒng)受刺激導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減退，引起腸屏障功能障礙。研究表明，能夠?qū)е履c屏障功能變化和細(xì)菌移位的各種損害如休克、創(chuàng)傷和嚴(yán)重?zé)齻龋材軌蚴蛊洚a(chǎn)生各種生物活性物質(zhì)和組織損傷因子，并可能通過腸系膜淋巴組織逸出腸道，到達(dá)遠(yuǎn)隔器官，激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并進(jìn)一步引發(fā)MODS。

2.4 饑餓、禁食、營養(yǎng)不良及長期腸外營養(yǎng)

腸黏膜上皮細(xì)胞更新快，面積大，故需要大量能量。腸腔內(nèi)食物通過是腸黏膜生長最重要的刺激，當(dāng)長期禁食、危重病人和大手術(shù)后長時(shí)間不從胃腸道進(jìn)食時(shí)，可引起腸細(xì)胞DNA含量減少，蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞增生下降，黏膜萎縮，絨毛高度降低，腸腔內(nèi)黏液層變薄，腸道分泌sIgA減少、蠕動(dòng)降低，使腸黏膜上皮通透性增加、腸黏膜免疫功能受損。

2.5 重癥急性胰腺炎（SAP）

脂肪酸結(jié)合蛋白是腸道缺血的敏感標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者的尿脂肪酸結(jié)合蛋白水平較輕癥胰腺炎和健康組明顯增高，且與腸道的通透性呈正相關(guān)，提示SAP導(dǎo)致腸屏障功能受損。SAP起病后數(shù)小時(shí)，調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力的胃腸多種激素分泌紊亂，腸動(dòng)力下降，導(dǎo)致細(xì)菌過度生長，黏附于腸壁，釋放大量內(nèi)毒素導(dǎo)致腸屏障功能障礙。此外SAP時(shí)，促炎性因子如腫瘤壞死因子-α、血小板活化因子、IL-1、IL-6、IL-8等的釋放及氧自由基和一氧化氮的釋放促進(jìn)了全身炎性反應(yīng)，而這種過度的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致免疫抑制。內(nèi)毒素血癥和全身免疫功能障礙導(dǎo)致了腸屏障功能進(jìn)一步破壞[9]。

2.6 抗腫瘤藥物化療或放療、使用免疫抑制劑等也破壞腸屏障功能。

3 腸道屏障的保護(hù)

3.1 谷氨酰胺（Gln）

谷氨酰胺是腸黏膜細(xì)胞合成必需的氨基酸，是腸黏膜上皮的主要能量來源。腸道攝取Gln后，在腸道代謝生成多種氨基酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)提供三磷酸腺苷，又能提供氮源合成核酸及蛋白質(zhì)。此外，研究證實(shí)，Gln除能促進(jìn)氮平衡，保持腸黏膜完整，防止細(xì)菌易位和腸道毒素入血外，還能調(diào)節(jié)腸道局部和全身的免疫功能，它參與腸道免疫相關(guān)細(xì)胞的能量代謝，有助于腸道細(xì)胞正常分泌，保持黏膜的免疫屏障，從而減少腸道細(xì)胞與細(xì)菌的黏附，維持腸道黏膜的屏障作用。研究發(fā)現(xiàn)，血中谷氨酰胺水平降低，可發(fā)生腹瀉、絨毛萎縮、黏膜潰瘍和腸壞死；而在靜脈營養(yǎng)液中補(bǔ)充Gln可明顯防止腸絨毛萎縮，小腸黏膜的厚度、重量、DNA含量和絨毛高度都明顯增加，細(xì)菌移位減少[10]。

3.2 益生菌

益生菌是存在于機(jī)體消化道的非致病性菌。益生菌能降低腸道pH值，同時(shí)產(chǎn)生某些抗菌物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌可逆轉(zhuǎn)營養(yǎng)不良導(dǎo)致的腸屏障功能損害。益生菌能抑制腸上皮細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞間連接，使腸黏膜維持穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)腸道屏障功能[11]。另一方面，許多益生菌可通過調(diào)控促炎因子和抗炎因子平衡，抑制腸炎性反應(yīng)，增強(qiáng)腸道免疫功能[12]。

越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充益生菌后，益生菌定植在腸道，刺激腸道內(nèi)固有菌的生長，并能通過與有害菌爭搶營養(yǎng)，抑制致病菌的生長、黏附和侵襲，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，增強(qiáng)腸道黏膜免疫屏障功能。此外，多位學(xué)者用微生態(tài)制劑如乳酸桿菌、雙歧桿菌等治療和預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD），使其發(fā)生率降低，癥狀緩解快、療效明顯[13]。

3.3 保持胃腸道pH值

腸腔內(nèi)pH值對(duì)腸道細(xì)菌的代謝有重要影響。在酸性環(huán)境中，膽汁和腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可抑制細(xì)菌生長。隨pH值升高，腸道細(xì)菌滲透力也相應(yīng)增加，乳酸菌生長受到抑制，病原菌過度繁殖引起菌群失調(diào)。目前己有術(shù)前應(yīng)用乳果糖降低腸內(nèi)pH值，減少術(shù)后感染的報(bào)道。

3.4 腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）

腸內(nèi)營養(yǎng)通過激活胃腸道-內(nèi)分泌-免疫軸，促進(jìn)胃腸激素合成和釋放，腸道黏膜分泌sIgA，并刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持腸道化學(xué)、免疫屏障；此外，腸道內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)通過對(duì)腸黏膜細(xì)胞局部營養(yǎng)、刺激作用，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及腸上皮細(xì)胞的生長、修復(fù)，有助于維持腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)和功能的完整性，防止細(xì)菌移位，維持腸道屏障功能。大量研究表明，對(duì)于手術(shù)、應(yīng)激者，早期腸內(nèi)營養(yǎng)可防止腸黏膜通透性升高，改善腸黏膜的屏障功能并減少細(xì)菌移位[14,15]。

3.5 膳食纖維（DF）

膳食纖維是消化過程中所需要的重要營養(yǎng)素。DF能夠促進(jìn)腸蠕動(dòng)，抑制腸道細(xì)菌的生長，調(diào)節(jié)腸道菌群的生態(tài)平衡，并能刺激腸道黏液分泌，從而防止細(xì)菌的附著和移位。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床實(shí)踐證明，DF發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，能促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞增生，并顯著增加腸絨毛的高度，有助于維護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)的完整，降低腸道通透性，添加DF的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)腸黏膜有明顯營養(yǎng)和保護(hù)作用[16]。

3.6 維生素

大量的維生素C對(duì)腸黏膜的破壞有明顯的治療作用。研究表明，氧自由基損傷是引起胃腸黏膜屏障破壞的重要病理因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[17]，維生素C對(duì)氧自由基有明顯的清除作用，能抑制腸道內(nèi)細(xì)菌移位，降低腸黏膜通透性，抑制腸道內(nèi)毒素的吸收。

3.7 表皮生長因子（EGF）

表皮生長因子是肝巨噬細(xì)胞分泌的，與細(xì)胞生長、增生、分化、組織修復(fù)等相關(guān)的因子，特別對(duì)黏膜上皮細(xì)胞起重要作用。它可改善腸黏膜結(jié)構(gòu)，維持黏膜上皮正常功能，加速腸黏膜屏障修復(fù)。同時(shí)，它參與小腸對(duì)Gln的運(yùn)輸和利用，能明顯改善胃腸外營養(yǎng)及腸炎狀態(tài)下Gln代謝酶的功能，提高小腸對(duì)Gln的利用。因此，EGF可以維持腸黏膜上皮的正常功能，減少腸道細(xì)菌移位[18]。另外，EGF也可能作為自由基清除劑，促進(jìn)組織愈合而增強(qiáng)黏膜防御功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)給予EGF，可以減少短腸綜合征大鼠的體重下降，改善碳水化合物的吸收，保護(hù)腸道通透性及屏障功能[18]。

3.8 生長激素

生長激素是垂體前葉分泌的一種肽類激素。其作用是通過刺激胰島素樣生長因子的增加來促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞生長的作用，對(duì)腸黏膜的損傷起修復(fù)作用[19]。近年來有報(bào)道在嚴(yán)重感染、應(yīng)激、創(chuàng)傷等綜合征模型中，應(yīng)用重組人生長激素能促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞對(duì)谷氨酞胺的利用，可保護(hù)腸黏膜屏障，減少血漿內(nèi)毒素水平。

3.9 祖國醫(yī)學(xué)方劑

近年來中醫(yī)藥防治腸黏膜損傷的研究，取得一定進(jìn)展。如大黃等中藥能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，促進(jìn)腸道內(nèi)毒素排泄，緩解中毒性腸麻痹；抑制細(xì)菌的繁殖，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，保持腸道菌群的微生態(tài)平衡。此外，丹參[20]等中藥通過清除氧自由基、保護(hù)線粒體、改善能量代謝等機(jī)制改善胃腸道黏膜的血流灌注，緩解其缺血、缺氧狀態(tài)；促進(jìn)腸道黏膜損傷的修復(fù)，保護(hù)腸黏膜和腸上皮細(xì)胞，維護(hù)腸黏膜的完整性。

4 展 望

隨著人們對(duì)于腸屏障功能認(rèn)識(shí)、監(jiān)測(cè)和維護(hù)等各種研究不斷深入，相信會(huì)進(jìn)一步發(fā)展以減少腸道細(xì)菌移位感染的發(fā)生。

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