調強放射治療聯合周劑量紫杉醇治療食管癌的毒副反應觀察

于忠華 謝朝輝* 張振才 劉金鳳 王 薇 劉 晶 劉秀春 劉艷杰

（1 承德市中心醫院 ，河北 承德 067000；2 承德市腫瘤醫院，河北 承德 067000）

食管癌是發生在食管上皮組織的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的2%。世界每年死于食管癌者約為20萬人。中國為食管癌高發國家，每年死于食管癌者約占中國惡性腫瘤死亡人數的 1/5，僅次于胃癌，為第二位。早期診斷和徹底治療，預后良好。中、晚期癌雖治療有效，但5年生存率約1/4[1]。 食管癌患者的手術治療結果并不是都相同的，治療目的也不盡相同。手術、放療、化療、中醫藥是腫瘤治療的四大常規，現在提倡的整合治療就是這四種方法的合理搭配[2,3]。筆者自2007年1月開始采用“調強放射治療聯合周劑量紫杉醇治療食管癌”方法治療了60例食管癌患者，取得了滿意的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組60例患者中，男33例，女27例；年齡最大者77歲，最小41歲，平均年齡54.6歲；均有組織學病理診斷，鱗狀細胞癌；髓質型26例，潰瘍型15例，蕈傘型15例，腔內型4例；病變＜5cm 9例，5～7cm 30例，＞7cm 21例；上胸段9例，中胸段36例，下胸段15例；KPS評分≥70；無手術適應證或拒絕手術；食管病灶長度≤10cm；無遠處轉移及嚴重疾患。既往無放化療病史；無鎖骨上淋巴結及遠處轉移，無聲帶麻痹，無穿孔征象；能進半流質以上飲食；血紅蛋白≥110g/L，白細胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L；無放、化療禁忌；患者知情同意，并簽署同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放療方案

患者胸部CT掃描，勾畫靶區后給予常規分割IMRT計劃：靶區95%PTV體積劑量為66Gy/33Fx，99%PTV體積劑量為62.7Gy/33Fx；雙肺V20≤25%；心臟平均劑量Dmean≤30Gy；脊髓最大劑量Dmax＜45Gy。參考激光標記點，人工圖像融合，勾畫腫瘤靶區GTV、PTV，正常組織如肺、心臟、脊髓等重要器官。評價指標包括根據不同時期的CT所勾畫的靶區和正常組織的體積；95%等劑量線包括GTV體積百分比，95%等劑量線包括PTV體積百分比，適形指數（CI）的計算，肺V20、肺V25、肺V30、全肺平均劑量、心臟平均劑量Dmean，脊髓最大劑量Dmax。IMRT計劃共制作5個，分別為4野，5野，7野，9野，11野。所有醫學統計使用SPSS 11.5統計軟件，在95%可信區間范圍內進行統計分析，取顯著性水平為0.05。

1.2.2 化療方案

放化療同步組在放療開始后第一天用紫杉醇60mg加入生理鹽水250mL靜肪滴注3h，一周后繼續應用，以此類推，連用6周，紫杉醇注射前12h及6h口服地塞米松10mg。1h前肌內注射鹽酸苯海拉明40mg和靜脈推注甲氰咪呱300mg預處理。同時加用格拉司瓊止吐等治療。

1.2.3 輔助治療

治療中患者常規口服升白細胞藥物，白細胞3.0×109/L以下，即用粒細胞集落刺激因子升白細胞治療，白細胞升至4.0×109/L以上后再開始放化療。出現肝功能損害癥狀，口服保肝藥物或者靜脈給藥；出現腎功能損害，靜脈給予改善腎臟微循環藥物。放療劑量和化療藥物盡可能正常使用。

1.3 療效及副反應評價標準

放療結束后1個月進行近期療效評價，依照WHO（1981年）客觀實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NS）、進展（PD），有效（CR+PR）。參照RTOG標準評價急性反應，EORTG標準評價晚期反應。

1.4 統計方法與治療情況

所有病例均隨訪2年以上，隨訪率為100%，生存期從放療開始時間計算，對相關數據進行kaplan-Meier生存分析和Logrank檢驗。

2 結 果

2.1 近期療效

60例患者全部完成治療計劃，食管病灶完全緩解（CR）為46.6%，部分緩解（PR）為36.6%，無變化和進展（NC、PD）16.6%，總有效率（CR+PR）為83.3%。

2.2 生存情況

一年生存率為86.6%，二年生存率為68.3%。

2.3 不良反應

無明顯肝、腎功能損害，無因毒副反應而終止治療者；I型變態過敏反應發生率10%；放射性肺炎Ⅰ+Ⅱ級分別為20%，Ⅲ級以上分別為5%；放射性食管炎Ⅰ+Ⅱ級為58.3%，Ⅲ級以上為21.6%；骨髓抑制Ⅰ+Ⅱ級為43.3%，Ⅲ級以上為21.6%。

2.4 晚期并發癥

患者放化療后出現穿孔造成出血和食管氣管瘺的發生率為5%, 放置支架后癥狀緩解。

3 討 論

食管癌的放療以常規照射為主，其放射治療效果一直不能令人滿意，5年生存率近30年來未見提高，主要原因是局部未控或復發[4]。十幾年來，食管癌放射治療在照射技術、分割方式和多學科綜合治療方面取得很大進步，調強放射治療（IMRT）是當今世界上最先進的放療技術，以先進的治療計劃系統和加速器設備為基礎，具有靶區的高劑量區三維適形，周圍危及器官受量少等優點，能有效提高腫瘤的局部控制率，減少正常組織的并發癥，改善患者療后的生存質量。調強放療作為新興技術，具有精確定位、精確計劃、精確治療的優點，改善了腫瘤靶區的劑量分布，減少靶區周圍正常器官和組織的照射劑量，為食管癌治療提供了新的研究方向[5,6]。

紫杉醇是一種周期特異性的廣譜抗癌藥，主要通過與微管亞單位β（1∶1）可逆或不可逆的結合，產生異常多倍體細胞，致細胞凋亡，并有抗血管生成作用，臨床前相關研究表明其放射治療增敏機制復雜，并非單一的G2+M期阻滯機制，還可通過誘導凋亡，促進乏氧細胞再氧合，抑制腫瘤細胞再增值[7]。一般認為紫杉醇放射增敏濃度為10～-100nmol/L，紫杉醇與腫瘤細胞作用12～-24h后，延遲放射治療的增敏比加大，因此，延長低濃度紫杉醇的持續作用時間，同樣能達到治療目的而減少治療相關的毒副反應。由于單純手術切除的長期生存率較低，因此目前食管癌往往采用多學科綜合治療。目前，能夠達到足夠劑量的聯合放化療的隨機試驗是Herskovic等報道的食管癌病人患者接受4程紫杉醇+5-FU化療，化療第一天開始放療，2Gy/d，共50Gy；對照組單獨放療，總量64Gy。聯合放化療比單獨放療無論是中位生存期（14個月∶9個月）還是5年存活率（27% ∶0%）都有明顯優勢。8年存活率為22%（所有病人患者至少隨訪5年）。作為主要的失敗模式，放化療組局部失敗（局部殘留或復發）亦比較低（47%∶65%）。INT 0123緊隨展開實驗，入組病人患者218人，85%鱗癌，15%腺癌，兩組病人患者用同樣的化療，但是兩組的放療劑量分別為50.4Gy和64.8Gy，結果顯示兩組的中位生存期（13個月∶18.1個月），2年生存率（31%∶40%），局部殘留或局部失敗都沒有明顯差異，分析表明，聯合放化療與單純放療相比，明顯降低3年死亡率病死率和使腫瘤降期[8]。

本研究發現調強放療加以周劑量紫杉醇為主的化療同期進行能提高完全緩解率，并有提高遠期生存率的可能，其毒副反應雖有增加但絕大多數能耐受，可作為中、晚期食管癌治療的首選方法之一，對于指導食管癌的放療、化療、疾病發展規律、預后判斷和綜合治療提供理論參考依據，具有重要的意義。

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