癲癇與認知功能關系的研究進展①

陳美麗，白宇

癲癇是神經系統的常見病、多發病，是一種以大腦神經元異常放電所致的突然、短暫、反復發作的中樞神經功能失常為特征的慢性病。認知功能是指人們熟練運用知識的能力，包括學習新知識的能力和從豐富的知識庫中追憶知識的能力，如計算能力、抽象概括能力、判斷事物之間的相似性與差別以及分析和運用知識的能力等[1]。癲癇患者認知損害的發生率為30%～40%[2]，不同程度的認知損害嚴重影響癲癇患者的生活質量。導致癲癇患者認知障礙的原因是多方面的，包括癲癇自身、治療方式和社會心理、受教育程度以及家庭關注等方面。

1 影響認知障礙的因素

1.1 癲癇本身的影響

1.1.1 發病年齡 Hermann等研究表明，兒童期發病的顳葉癲癇患者的腦白質容積較正常兒童明顯減少[3]，說明不同起病年齡對認知的影響程度不同，這可能與神經系統在不同年齡階段對認知損害的敏感性及相應代償功能不同有關。也有文獻報道癲癇反復發作并不引起腦組織海馬結構的損傷[4]。

1.1.2 癇樣放電 慢波睡眠中癲癇性電持續狀態損害患兒的認知功能[5]。Austin等認為發作間期癲癇樣放電可引起患者短暫性認知損害[6]。但在臨床上癇樣放電對認知功能影響的具體機制目前尚不明確。

1.1.3 病灶部位 大腦皮層不同部位癲癇病灶引起不同類型的認知功能障礙。一般認為，額葉癲癇表現為計劃與執行能力下降，枕葉癲癇主要表現為注意力、記憶力的下降，顳葉癲癇常致記憶障礙，以近、遠期記憶障礙為主。另外，Walpole等研究發現，顳葉中部癲癇主要損害視覺辨認力，并且顳葉癲癇患者易出現情商與面部識別表情受損[7]。

1.1.4 發病頻率、持續時間與發作類型 發病頻率越高、持續時間越長，對認知功能的影響越明顯，有些甚至是不可逆的損害。目前的研究表明，全身強直陣攣發作對于認知功能的損害最為明顯，其次為復雜或簡單部分性發作，頻繁的復雜部分性發作導致記憶及執行能力的下降[8]。

1.1.5 性別差異 Maitland等研究認為，女性在陳述性記憶方面占優勢，但隨著年齡增長而減弱[9]。Bj?rnaes等通過比較研究認為，左側顳葉癲癇切除術后女性在言語記憶功能恢復方面較男性好[10]。有些研究證實，雌激素對認知有影響。婦女比男性有更好的面孔再認，這可能與婦女體內的雌激素水平有關[11-12]。

1.2 治療因素的影響

1.2.1 藥物的影響 抗癲癇藥物是治療癲癇的主要措施，通過控制癲癇發作改善認知功能，但其本身在控制癲癇發作的同時，也導致不同程度的認知障礙。第一代抗癲癇藥(AEDs)苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平和苯二氮類用于治療癲癇許多年，已經表現出較大的副作用。其中對認知影響明顯的是苯巴比妥。Tonekaboni等研究表明，與繼續服用者相比，停用苯巴比妥的兒童癲癇患者的總智商有所提高[13]。卡馬西平、丙戊酸鈉與苯妥英鈉對認知影響相似[14]。

相比傳統的抗癲癇藥物，第二代新型抗癲癇藥物對認知功能的影響相對較輕。非氨脂僅用于難治性癲癇，對認知的影響尚無系統的研究報道。加巴噴丁很少影響中樞神經系統，甚至在較高劑量或快速加量時對認知影響也很小。氨己烯酸、左乙拉西坦、拉莫三嗪對認知無影響。許多資料表明，拉莫三嗪對兒童和成年癲癇患者的認知功能有改善。奧卡西平、噻加賓、普瑞巴林對認知影響輕微[15-16]。唑尼沙胺較少引起嚴重的認知功能損害，目前進一步的有關研究報道較少。

托吡酯對癲癇患者神經心理的影響受到廣泛關注。Meador等認為，托吡酯對認知功能的損害表現為注意力、記憶力、思考、找詞等方面，并與語言問題、嗜睡、精神活動減慢以及記憶困難有關[17]。Baeta等認為，托吡酯易損害視覺運動技巧[18]。Lee等認為，托吡酯對認知功能的損害隨起始劑量、加量速度及合并用藥的增加而加重；但托吡酯對認知損害是可逆的，撤藥或減量后認知得以不同程度的恢復[19-20]。所以托吡酯對認知影響主要與滴定速度、維持時間、劑量、多重治療以及個體易感性有關。

總之，多藥聯合、大劑量、長時程以及血藥濃度超出治療范圍等對認知功能的影響較大。所以臨床上要求我們正確使用抗癲癇藥物，盡量選用控制癲癇發作的最小劑量且對認知損害輕微的藥物，以達到最好的療效。

近年來中醫藥不斷地被用于治療癲癇，其對認知功能的影響備受關注。據研究報道，丹參、人參等單味中藥提取物對癲癇大鼠模型認知功能的損害有改善作用[21-23]。中藥復方如愈癇靈顆粒、天冰調督膠囊能夠提高癲癇大鼠的水迷宮成績，明顯改善認知功能[24-25]，但在臨床方面的研究報道較少。

1.2.2 手術的影響 手術治療主要是針對難治性癲癇，以顳葉切除術最為多見。通過術前評估和手術部位的探測確定，術后基本對認知功能有一定的改善。Mary等研究顯示，對照術后1年的癲癇患兒，無論社會心理、認知功能以及家庭功能方面并沒有發現明顯的改變[26]。Helmstaedter等研究表明，顳葉切除后有明顯的言語學習記憶功能的下降，所以手術切除灶的位置也影響患者術后認知功能障礙的類型[27]。

1.3 社會心理因素的影響 受社會歧視、自我否定、負面情緒障礙以及對疾病的認識不足等，常常嚴重影響癲癇患者的認知功能。良好的家庭環境、父母正確的教育以及家庭關愛可降低患兒的神經心理缺陷[28]。

1.4 其他因素的影響 在未有癇性發作之前，顱內原發的病變就可因部位及性質的不同而導致不同程度的認知損害，癇性發作亦可導致繼發的顱內改變，產生進一步的認知損害?；颊呤芙逃潭燃扒榫w因素也對認知功能有很大的影響。另外，不同人群對認知的影響也不同，兒童、孕婦、老人易受到認知功能的損害。

2 癲癇患者認知障礙可能的發病機制

2.1 癇樣放電 癲癇樣放電可以干擾正常神經元間的信息傳遞，導致一過性認知損害，也可以改變正常的突觸連接和神經回路生長，導致長時間甚至是不可逆的認知損害。癇樣放電也導致神經元功能紊亂，對腦組織造成持續性的損害。

2.2 神經元損傷 癲癇發作伴發的低氧血癥、高碳酸血癥、興奮性神經遞質過度釋放等都會導致神經元凋亡和壞死。

2.3 細胞因子表達異常 癲癇發作后均有IL-1和IL-6表達增加，IL-1系統通過多種途徑影響認知功能。McAfoose等認為，IL-1可直接影響海馬長時程增強效應(LTP)或神經的發生，引起認知功能損害[29]。IL-6主要是通過影響神經發生和突觸可塑性引起認知功能的損害。

2.4 神經組織發育異常、代謝異常以及睡眠障礙 幼年期起病的癲癇可以造成腦組織發育障礙，高分辨率定量掃描顯示，顳葉癲癇患者腦組織容量小于正常對照組[3]。PET掃描顯示，發作間歇期中線部位及顳葉皮質腦組織的代謝率低于正常。多種癲癇綜合征可以出現慢波睡眠相持續癇樣放電，干擾正常睡眠周期的形成，引起認知功能的損害[30]。

2.5 神經遞質系統異常 主要涉及5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸、多巴胺等神經遞質。Theodore等研究發現，在中央顳葉癲癇患者的致灶區，5-HT與5-HT1A型受體結合降低，且與組織損傷無關，同時還發現海馬區與扣帶回區5-HT結合降低的水平影響情緒沮喪的程度[31]。

3 預防與康復

減少認知損害的措施，首先要控制癲癇的發作。在進行抗癲癇藥物治療時做到適當的加藥速度、控制發作的最小劑量，單藥治療、盡量避免選用影響認知的藥物，同時嚴密監測血藥濃度，將認知損害控制在最小范圍。對于反復發作而且藥物治療不理想的癲癇患者，盡早考慮手術治療。

同時及早進行各種認知療法，其中再訓練法和補償法是針對局灶性癲癇患者進行的認知康復系統治療。再訓練法是為患者設定訓練計劃，通過反復練習，建立起行為的自動性。代償法則避免使用已經缺損的認知功能，幫助患者使用其他方法加以補償，資料表明這兩種康復訓練均能使癲癇患者的認知水平明顯提高。

綜上所述，影響癲癇患者認知功能的因素是多方面的，隨著社會醫學模式的轉變，人們越來越多的關注癲癇患者的身心健康。所以減輕患者的認知功能損害對提高癲癇患者的生活質量是至關重要的。

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