慢性特發性蕁麻疹的發病機制新進展

李 喬 呂 靜 梁 穎

（大連市皮膚病醫院，遼寧 大連 116021）

蕁麻疹俗稱“風疹塊”。它有其局限性，同時引發蕁麻疹有很多種原因，比如皮膚以及黏膜小血管擴張會導致蕁麻疹發生，或者是由于其滲透性有所增加而產生，通常在2～24h內消退，但反復發生新的皮疹。遷延數日至數月。有15%～20%的人一生中至少發作過一次此疾病[4]。蕁麻疹有慢性蕁麻疹和特發性慢性蕁麻疹（CIU）。慢性蕁麻疹是指發病時間不低于6周，而且每天基本上都會發作。而特發性慢性蕁麻疹則不包括較為顯著的物理性蕁麻疹以及一些會引發病情的藥品或帶有致病源的食物等。

慢性蕁麻疹產生的因素有很多，包括物理因素；藥物因素比如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）等；還包括一些自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡等；感染因素比如乙肝（HBV），丙肝（HCV），寄生蟲感染等，這些因素占到了病因的50%～60%，其余病因則還不明確[1]。蕁麻疹發病原理主要是由于皮膚或者黏膜上的細胞釋放組胺，或其他一些血管活性介質。之后新膜產生所需的介質此時便開始釋放，這些介質包括白三烯（LT）或者前列腺素（PG）等，此時不僅會使平滑肌出現收縮現象，同時毛細血管也會受到影響，發生擴張現象，其通透性也會有所加強，從而誘發蕁麻疹。針對各種誘發蕁麻疹的病因眾多研究人員花費近二十年時間進行了深入的研究，終于有所進步。通過研究發現有一些因素會導致蕁麻疹：對有些食物或藥物過敏；急慢性細菌感染，比如幽門螺桿菌（HP）；或者是介質自身的免疫造成，比如抗IgE受體；這些因素都有可能誘發蕁麻疹[1]。

傳統的觀點認為可分為免疫性和非免疫性[4]。

1 免疫性機制

與免疫有關的蕁麻疹，其發病機制可有四型：①lgE介導的蕁麻疹（I型蕁麻疹）。②lgG介導的蕁麻疹（Ⅱ型蕁麻疹）。③免疫復合物介導蕁麻疹（Ⅲ型蕁麻疹）。④T細胞介導蕁麻疹（Ⅳ型蕁麻疹）。

2 非免疫性蕁麻疹

肥大細胞的活化不是通過獲得性免疫機制，而是某些物理因子（如冷、熱、紫外線）或某些分子的毒性作用，包括生物異源物質或者有關自發免疫的膜受體。肥大細胞有很多的膜受體通過和配體的相互作用而轉導活化途徑，其中包括：①神經遞質、神經激素和神經肽的受體，如精神激惹引起的慢性蕁麻疹；②對補體分子受體特別是C3a及C5a；③細菌等能與Toll樣受體表達的肥大細胞相互作用引起肥大細胞活化產生細胞因子，特別是TNF-α；④某些細胞因子及化學趨化因子結合膜受體引起肥大細胞脫顆粒；⑤肥大細胞內所有活化徑路均可以是某些分子的直接靶點，如藥物或食物蛋白可直接導致肥大細胞活化而不需要與膜受體相互作用。很多食物引起的蕁麻疹是直接對肥大細胞毒性的結果，故又稱為“假變應性蕁麻疹”。其他物理性刺激，冷、熱、水、日光、震動、運動等[1]。

目前研究熱點已經集中在了介質以及細胞的遲發相變態反應影響，尤其是在對慢性蕁麻疹發病機制的影響方面更為突出。

2.1 IL-12P70、IL-6與CIU

由于Th細胞經過活化后產生的細胞因子不同，生理作用也不同，所以其大體可分為兩種：Th1，Th2。Th1細胞除了分泌IL-2、IL-12，還分泌一些如干擾素（IFN）-γ以及腫瘤壞死因子（TNF）-α的物質，可以使細胞具有免疫功能；Th2細胞則分泌其他一些物質如IL-4、IL-5、1L-6、IL-9以及IL-13等，主要介導體液免疫反應[2,3]。

通過了解前人研究可發現由于特定變應原的影響，作用而使Th2細胞產生免疫應答，從而導致慢性蕁麻疹發生。特發性蕁麻疹患者中的外周血單核細胞（PBMC）分泌一些物質如IL-2、IL-4以及TNF-α，然而對于這些分泌物水平變化的相關報道卻不盡相同。國外學者Piconi等[5,6]人發現患有特發性慢性蕁麻疹的患者其所分泌的IL-2以及IFN-γ表達有所下降，而另一分泌物TNF-α則有所上升；Confino－Cohen等人使具有生物可降解性的PHA作用于外周血單核細胞（PBMC），通過觀察發現三種分泌物都有所減少，通常情況下人為有兩種情況下可能在CIU發病中起重要作用。即免疫應答Th1有所下調以及Th2上調這兩種。

IL-12分泌物可由多種細胞分泌獲得。比如T和B淋巴細胞或者單核細胞等。通過研究發現在Th0向Th1細胞漂移過程中IL-12起到了輔助作用，可促進飄移過程。不僅如此，它還使Th1細胞產出更多的IFN-γ，強化Th1、削弱Th2免疫應答，還減少了分泌物IL-4、和IL-5。Leite等人也通過建立模型得出類似結果，發現IL-18、IL-12這兩種分泌物有助于增強Th1免疫反應，當IL-12分泌物較少時，可通過一些措施來解決這一問題。比如通過激活NK咖胞、T淋巴細胞可以產生IL-4或抑制Th2細胞分泌一些物質如IL-4、IL-5等，從而增加適于酸性環境下生存的細胞數量，可使Th2產生相應免疫反應。IL-12P70也是IL-12活化狀態下的產物，所以它也同樣具有相應功能；除上面所述功能之外，還具有使淋巴母細胞增生的強化功能。此過程受PHA所影響。同時它還可以根據實際情況，有所選擇的阻止IgE的形成等等。

距今為止，已經有眾多的相關研究，結果發現Th1/ Th2細胞失衡與CIU的發病有關。

白介素-6（1L-6）的來源有很多。它不僅可以通過單核-巨噬細胞獲得，同時也可由淋巴細胞或其他細胞分泌獲得；目前對于患者血清中白介素-6的相關報道有很多，但均沒有達到共識，尚處于進一步研究當中。我國通過大量研究[7-9]發現治療組中患者所產生的IL-6與對照組的數據并無明顯差別。可在國外通過研究結果卻不同，他們得出IL-6水平遠高于對照組。

2.2 β-內啡肽與CIU

β-內啡肽是一種存在于血清當中，其化學結構包含31個氨基酸的肽類物質。Cohen很久以前報道過相關知識。他稱在受到一些突發情況刺激下，血清中便會含有大量的?-內啡肽物質，這可以從某種程度上表明其機體不正常狀況。其數量越多，便表明機體精神狀態不佳，比如情緒憂郁，焦慮等。

研究發現，β -內啡肽可能在神經網絡中發揮著某些作用，這樣對免疫功能也有所影響。結果表明它不僅具有適當調節免疫功能的特點，同時還能使IFN-γ數量增加。除此之外，它還可以抑制IL-2的表達，阻礙淋巴細胞增殖等等。很多CIU患者在臨床上都表現出不同程度上的心理癥狀，比如焦慮、憂郁，這也使我國對相關領域的研究面臨著挑戰。

β-內啡肽、SP以及降鈣素基因相關肽（CGRP）等均屬于神經肽類物質。皮下注入Sp[10]、VIP[11]或者CGRP等不同物質，結果發現所患潮紅以及風團反應程度不一。此結果表明有部分NP不僅可以增強細胞分泌組胺的能力，而且也引發了不同程度上的瘙癢癥狀。

2.3 組胺與CIU

不少研究表明蕁麻疹患者血清中組胺水平明顯高于正常對照組。如果注射組胺后，人體有瘙癢、潮紅等反應則表示已患有蕁麻疹。此物質作用于皮膚血管H1和H2受體，不僅使血管得以擴張，而且其滲透性也有所加強，導致患者患有紅斑以及水腫。除此之外，組胺也有另一途徑來發揮其用途，也就是通過激活軸索反應來達到誘發蕁麻疹的目的。不管是什么類型的蕁麻疹，其風團組胺水平與持續時間的長短有著密切聯系，可以說明組胺在蕁麻疹方面具有很大的影響。除此之外，抗組胺具有緩解瘙癢的功效，使患者減免因蕁麻疹帶來的痛苦，這一作用也使大眾認識到了組胺的研究意義。

通過相關研究發現CIU患者血清中IL-l2P70水平降低，提示Th1/Th2免疫失衡可能跟CIU患病率有很大的聯系。造成Th1/Th2免疫失衡有很多種因素。比如由于組胺具有抑制細胞免疫的功能，從而造成免疫失衡，導致CIU的發生或者使CIU病情加重。若患者血清中的血清β-內啡肽有所增加，則可能說明了精神方面因素在免疫失衡中發揮了重大影響，導致患者患有CIU或使其CIU癥狀明顯加重。

[1] 任華麗.王學艷EAACI/GA2LEN/EDF/WAO蕁麻疹及血管性水腫診療指南(2009版)解讀[J].實用醫學雜志,2010,26(4)：531-534.

[2] 黨倩麗.慢性蕁麻疹患者血清IL-4、IL-5及IgE水平的觀察[J].臨床皮膚科雜志,2002,29(4)：208-209.

[3] 尹國華,楊小英,張開明.蕁麻疹患者血清中組胺白介素2及可溶性白介素2受體水平的檢測[J].中華皮膚科雜志,200l,34(2)：138.

[4] 趙辨.臨床皮膚病學[M].4版.江蘇科學技術出版社,2010.

[5] 孫良丹,張學軍,楊森.自身免疫性蕁麻疹的研究進展[J].國外醫學皮膚性病學分冊,2003,51(29)：299-300.

[6] 程志英,王國洪,舒柳英,等.變態反應性鼻炎血小板相變化的臨床研究[J].中華微生物和免疫學雜志,1995,15(4)：280.

[7] 孫仁山,劉榮卿,刁慶春,等.慢性特發性蕁麻疹患者血清組胺釋放活性的檢測[J].第三軍醫大學學報,2000,22(4)：349-350.

[8] 嚴軍,黃曉中,李濤.慢性特發性蕁麻疹患者咀清IL-2、IL-4和TNF-a水平檢測.嶺南皮膚性病科雜志,2007.14(14)：141-142.

[9] 孫蔚凌,畢志剛.自身免疫性蕁麻疹患者血清IL-4、INF-水平測定.南京醫科人學學報,2003,4(23)：548-549.

[10] 何榮國,田華,張錫寶.慢性蕁麻疹患者負性情緒與血清神經生長因子水平的相關性研究[J].中國麻風皮膚病雜志,2007,23(9)：783-784.

[11] 王慶毅,史同新.王建英,等.慢性特發性蕁麻摻患者血清中P物質和神經生長因子檢測.中華皮膚科雜志,2005,38(4)：239-240.