片劑工藝創新及其產業化應用的思考

劉春平

1.廣東康美藥物研究院有限公司，廣東廣州 510006；2.康美藥業股份有限公司，廣東普寧 515300

片劑工藝創新及其產業化應用的思考

劉春平1，2

1.廣東康美藥物研究院有限公司，廣東廣州 510006；2.康美藥業股份有限公司，廣東普寧 515300

隨著藥物制劑新技術、新設備、新輔料的發展以及現代醫療對片劑質量要求的提高，不少企業已經開始對片劑產品進行工藝創新研究，以提高片劑產品質量與市場競爭力。然而，片劑工藝創新是一項復雜系統的工程，投入大、周期長、風險高，往往難以實現產業化應用。因此，本文就我國片劑工藝創新現狀、重要性及影響因素進行分析，并從政策法規、經濟性、技術要求、知識管理等多方面為我國制藥企業片劑工藝創新及其產業化應用研究提供思路。

片劑；工藝創新；產業化；思考

片劑系指藥物與適宜輔料均勻混合后壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，它是現代藥物制劑中應用最為廣泛的劑型之一[1]。進入21世紀以來，片劑已在臨床應用上處于主導地位，因此，如何能夠設計和生產出具有最佳療效的片劑一直是藥品制造業關注的焦點[2]。由于種種原因，部分片劑產品處方不合理、生產工藝落后，不僅導致產品質量低下，且生產耗能高、勞動強度大。為了適應現行藥品生產質量管理規范（GMP）及現代醫療對片劑質量的要求，非常有必要對這類品種進行工藝創新。工藝創新是指在原有工藝技術基礎上的革新改進，是以提高產品質量、節約生產成本、降低勞動強度、提高工藝適應性、減少環境污染等為目的。片劑工藝創新是一項復雜系統的工程，原輔料、制備工藝、生產設備的改變，甚至是生產場地的變化都將影響產品的最終質量。因此，本文就片劑工藝創新及其在產業化應用中的相關問題進行探討，為我國片劑生產企業工藝創新提供思路。

1 片劑制備工藝簡介

根據壓片的工藝路線不同，Allen等[3]把壓片方法分為濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法及粉末直接壓片法三類；而崔福德[1]《藥劑學》把壓片方法分為兩大類（制粒壓片法及直接壓片法）或四小類（濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法、粉末直接壓片法及半干式顆粒壓片法）。

濕法制粒壓片法：是指將濕法制粒的顆粒經干燥后壓片的方法。濕法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體黏合劑制備顆粒的方法。當粉末非常松軟且細粉較多時，在進行總混壓片前，必須先制粒，松軟是造成壓片時充填不足的主要原因，全球約70%的制粒工藝采用濕法制粒。

1.1 干法制粒壓片法

干法制粒壓片法是指將干法制粒的顆粒進行壓片的方法。干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。當藥物的性質和劑量（例如：流動性）不能進行直接壓片[4]或者是某些藥物遇濕、熱易降解而不能濕法制粒時[1]最適合采用干法制粒。應用這種方法，藥物與稀釋劑必須有黏合性[4]，且應注意由于高壓引起的晶型轉變及活性降低[1]等問題。

1.2 粉末直接壓片法

粉末直接壓片法是指不經過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法。粉末直接壓片法避開了制粒過程，因而具有省時節能、工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩定藥物等突出優點。目前，各國的直接壓片品種不斷上升，有些國家高達60%以上。

1.3 半干式顆粒壓片法

半干式顆粒壓片法是指將藥物粉末和預先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進行壓片的方法。該法實際上是上述三種壓片法的綜合應用，適合于對濕熱敏感不宜制粒，而且壓縮成形性差的藥物。

2 片劑工藝創新的重要性

2.1 是提升企業競爭力的必要手段

工藝技術是生產裝備之外的，生產過程必需的，是企業發展的基礎和根本，是企業領先于他人的內在的秘密技術，是企業核心競爭力的核心[5]。先進的工藝技術有助于提高生產效率與產品質量并降低生產成本。所以，工藝創新是提高企業技術水平和產品創新能力的重要途徑，是提高企業競爭力的必要手段。工藝創新過程往往比較復雜，模仿者在短時間內難以企及，客觀上存在一個模仿的時滯效應，對產品市場可提供比產品創新更長期的保護。因此，工藝創新還可以延長企業的領先時間。

2.2 是仿制藥一致性評價的迫切要求

目前，我國共持有藥品批準文號18.7萬個，其中化學藥品批準文號12.1萬個，絕大多數為仿制藥，并有部分產品與原研藥物相比質量低下。仿制藥一致性評價是要求仿制藥達到與原研藥物的“一致性”：不僅化學等效，而且生物等效、治療等效。《國家藥品安全“十二五”規劃》[6]明確要求：對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的仿制藥不予注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產企業必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據。

2.3 是企業不斷提高經濟效益的客觀要求

市場經濟條件下，創新的源動力是企業對利潤持續增長客觀追求。外部的機遇和條件是技術推動、市場需求拉動的，這使得企業只注重產品創新而忽視了工藝創新，這會帶來一系列的負面影響。首先是產品生命周期縮短，很多新產品上市后還沒有站穩腳跟就因質量、價格、性能等問題被淘汰了。其次是產品質量滑坡且生產成本高，使企業效益持續下滑，這也是最主要的負面影響。工藝技術水平不僅影響著產品質量，而且影響著企業生產的物耗、能耗及效率，也就是說企業的工藝技術水平決定著企業經濟效益的優劣。因此，企業要持續不斷地提高經濟效益，就必須不斷地開展工藝創新。

2.4 是藥物制劑新技術發展的需要

隨著藥劑學的發展，一些新的制劑技術不斷涌現，并應用于片劑的開發與生產。采用這些新技術制備的片劑，往往具有普通片劑不可比擬的優點：如口腔速崩片（RDT）可在無水或少量水存在下于口腔中快速崩解或溶解，隨吞咽動作進入消化道[7-8]；創新性的矯味和掩味技術讓良藥不再苦口[8-9]；滲透泵控釋片直接利用滲透壓差為動力，控制藥物勻速釋放，維持血藥濃度穩定、減少藥物毒副作用，是迄今為止最理想的一種口服控釋制劑[10]；改善難溶性口服藥物溶解度技術不斷涌現[11]；在新型藥用輔料方面，“Avicel”、“Ludipress”、“Starlac”、“Cellactose”、“Microcelac”、“Prosolv”等可直接壓片新型輔料的應用與推廣，使濕法制粒壓片技術到直接壓片技術的改革得到快速發展[2]。雙層片、三層片、五層片及包芯片等片劑新形式的出現，豐富了片劑產品創新的空間。

3 影響片劑工藝創新及其產業化應用的因素分析

3.1 嚴格的法規要求和漫長的審批過程阻礙了企業工藝創新激情

按現行《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）“附件4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”規定，“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”及“改變影響藥品質量的生產工藝”應提出補充申請。改變影響藥品質量生產工藝的，其生產工藝的改變不應導致藥用物質基礎的改變。若處方工藝改變，應進行全面的質量對比研究，確保質量的一致性，必要時應該進行體外釋放度及體內生物利用度相關性研究。這些研究工作所需時間周期長、費用大、風險高，因此，阻礙了企業工藝創新的激情，企業不愿意對現有片劑品種工藝進行改革或僅對產量大、回報高的品種進行工藝創新。

3.2 工藝創新資金投入大、風險高

影響片劑產品質量的因素十分復雜，每一道工序都可能影響最終產品的質量，且片劑處方工藝是隨著小試→中試→小規模放大→規模化生產逐步放大的過程，需經過多次調整、優化、驗證、再調整方可確定。甚至在某些情況下，在完成有關臨床研究（如生物利用度試驗）以及產業化后，處方工藝仍需要進行必要的完善調整。如果這些調整可能影響藥品的質量，還需重新進行全面的質量比對研究，必要時還需進行臨床研究。所以，工藝創新難度非常大，且整個研究過程需要有經驗豐富的技術團隊，需要具備相應的配套設備和先進的分析儀器等。這些研究需要投入大量資金，且創新未必一定能成功，風險很高。

3.3 工藝開發不充分或缺乏放大研究，往往導致產業化應用失敗

大多數企業由于研發水平低、費用投入少、條件不完善，又急于出成果，往往對處方工藝研究不充分，對影響產品質量的各種因素的研究不深入，尤其是一些技術轉讓品種較少考慮到工藝放大及設備適用性等因素。由于種種原因，國內大部分研究機構和制藥企業早期申報的一些品種缺少產業化研究環節，有相當一部分片劑產品的注冊申報工藝存在缺陷，給中試和產業化帶來困難，甚至產業化失敗。因此，工藝開發不充分和缺乏產業化研究環節是制劑工藝產業化失敗的主要原因。

4 片劑工藝創新及其產業化應用的思考

4.1 應引入設計空間概念

ICHQ8（R2）提出[12]：設計空間（design space）是指已確定的工藝參數范圍，并已論證在該范圍內可以保證產品質量，在文件所述的已批準的設計空間范圍內，生產工藝的改進不需要進一步的藥政審批。因此，片劑工藝創新過程中需要綜合考慮原輔料物性、劑型特點、設備性能、工藝參數及質量評價標準等各方面因素。根據情況可采用極端的參數條件進行工藝挑戰試驗，從中找出影響工藝和產品質量的關鍵因素，并確定關鍵工藝參數和配方屬性范圍，以提高處方工藝的適用性和耐用性。

4.2 以保證或提高產品質量為前提

質量是通過設計建立起來的，而不是通過對產品的檢測得來的，認識這一點很重要[25]。因此，工藝創新過程應引入質量源于設計的理念（quality by design，QbD），確定與療效密切相關的重要產品特性，理清哪些是關鍵工藝參數，建立生產工藝和產品性能之間的關系。片劑工藝創新過程中同時應進行全面的質量研究，其研究重點應放在原料理化性質及生物學特性（如晶體、溶解性、粒徑、滲透性等）、雜質譜分析、體外多介質溶出對比分析等幾個方面，其質量要求應與原研藥物保持“一致性”，必要時需加強體外釋放度與體內吸收度相關性的試驗研究。

4.3 應大力推廣粉末直接壓片法

粉末直接壓片法與其他片劑生產工藝相比，具有明顯的優勢，如工藝操作簡單、生產周期短、生產成本低、工藝適應性強等。但目前國內片劑生產仍然是以濕法制粒工藝為主，粉末直接壓片工藝的使用率尚不足20%。鄒華[13]以批量100萬片阿司匹林片為例，采用濕法制粒與全粉末直接壓片，分別對生產成本、能耗、人工及車間生產使用進行了比較。結果顯示，采用濕法制粒壓片法總成本為32 500元，所需主要設備為萬能粉碎機、濕法制粒機、沸騰干燥機、總混機、壓片機和鋁塑包裝機，使用車間面積為500 m2，生產周期為5 d；而采用粉末直接壓片法總成本為27 000元，所需主要設備為總混機、壓片機和鋁塑包裝機，使用車間面積為250m2，生產周期為3 d。由此可見采用粉末直接壓片工藝不僅降低了設備和運作的成本，節約了時間和能源，同時減少了車間空間的使用。粉末直接壓片法替代濕法制粒壓片法是片劑制備新技術發展的必然趨勢，尤其是小規格片劑品種開發時應首先考慮采用粉末直接壓片法。

4.4 注重制劑新技術的合理應用

片劑工藝創新過程中應注重片劑制備新技術、新設備及新輔料的應用，以提高片劑工藝開發及創新水平，提供高質量的產品。例如：掩味技術的應用，以改變產品口味，提高了患者，尤其是兒童患者用藥的順應性[8-9]；緩控釋片劑的開發，以減少服用次數[10]；口腔崩解片技術的應用，以滿足特殊用藥人群的需要[7-8]；有機溶劑包衣改為水性包衣技術，以避免操作安全隱患和溶劑殘留等問題[14]等。隨著GMP規范化管理及質量風險管理的實施，簡化工藝成了制劑生產關注的熱點之一[15]。因此，片劑工藝創新開發時，應盡可能選擇粉末直接壓片法，在設備方面應選擇可快速裝拆的壓片機[16]，以縮短生產周期，減小勞動強度。對于輔料的使用應在保證產品質量的情況下越少越好，包括輔料品種、型號及用量。

4.5 工藝創新應以實現產業化為目標

企業只有將其創新成果實現了產業化應用才能實現企業利潤最大化。工藝創新過程中不同階段的共同目標，是得到可重現的產品質量與穩定性。因此，小試階段應對處方工藝作好充分全面的研究，并對關鍵工藝參數進行極限挑戰試驗，獲得合理可行的參數范圍。且中試和產業化研究是必不可少的重要環節，其生產規模應該逐步放大，并制訂嚴格可行的內控標準。工藝創新過程中必須組建經驗豐富的技術團隊，逐步對產品規模進行放大研究，并對工藝放大效應做出評價，以完成從小試、中試、小規模生產到大規模產業化生產的順利過渡。

4.6 必須符合政策法規的要求

為指導藥品生產企業開展已上市化學藥品的變更研究，國家食品藥品監督管理局于2008年公布《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》（國食藥監注[2008]242號文）。文中對工藝變更從技術角度提出了具體的要求。藥品生產企業在片劑工藝創新的過程中，除作好深入細致的處方工藝研究、工藝驗證及質量評估外，還應按《藥品注冊管理辦法》及上述指導原則中的有關要求，向各級食品藥品監管部門提出補充申請。對于會影響產品質量和性能的改變（如使用大量不同質量或規格的輔料，或使用一些設備改變了基本的生產方法）應得到國家食品藥品監督管理局批準后才能執行。工藝創新成果只有得到我國各級藥監部門的批準才是合法的，也只有這樣才能實現創新成果向產業化應用轉移。

4.7 應保持工藝創新的連續性

工藝創新是一項長期連續性的工作，企業必須要有敏銳的眼光預測行業的發展趨勢，編制企業科技與質量的長遠發展規劃。企業在工藝創新過程中如果缺乏連續性和長期規劃，將最終導致所采用的工藝技術與企業所處的變化多端的環境脫節，從而導致企業總效率降低及產品質量滑坡。行業的不斷發展，制藥新技術、新設備及新輔料不斷進步，GMP風險管理意識的加強及醫療服務質量的新需求在不斷變化，這些因素也必然要求制藥企業將與時俱進，其產品質量應不斷提高，其制備工藝應不斷創新與完善。

4.8 應充分發揮核心員工在工藝創新中的作用

核心員工是指那些在企業中掌握核心業務、擁有專門技能、控制關鍵資源并且對企業發展會產生深遠影響的員工，毫無疑問，核心員工是企業的中流砥柱。隱性知識長期以來被定義為一種只可意會不可言傳的專業知識，是在長期實踐中積累下來但難以表達并且更難以傳遞與共享的知識，包括個人的技術、經驗、思維能力、價值觀、信仰等作用[17]。核心員工的隱性知識在企業中的價值不言而喻，對制造型企業在生產技術創新、長遠發展方面具有突出的重要作用。由于核心員工是企業的稀缺資源，難以替代，企業進行工藝創新的關鍵是要將核心員工的隱性知識在創新技術團隊中傳遞和共享。因此，企業要倡導核心員工的自我奉獻精神，營造核心員工受尊重的團隊氛圍及加強各部門核心員工的交流學習，以充分發揮核心員工的核心作用。

4.9 強化企業知識資本的長期積累

高效的知識管理一方面有利于企業將個人知識資本轉化為企業知識資本，促進企業對知識資本的有效控制和利用，減少由于人才流動帶來的知識資本損失；另一方面也利于將企業知識資本快速轉化為個人知識資本，加速員工個人技能的提升，以快速提高工作效率與工作質量。片劑開發企業可以采用情景化知識管理工具，根據企業自身情況及不同片劑特點，模擬主要工作情景，根據模擬的工作情景制定一系列相關的開發工作流程和工作模板。片劑創新相關工作流程應包含立項調研流程、處方工藝開發流程、質量研究流程、穩定性研究流程及注冊申報流程等，片劑創新相關模板可以包括立項可行性報告、工藝驗證、注冊工藝、設計方案及各階段試制總結格式化書寫模板等。情景化知識管理有利于實現創新知識的快速復制與推廣應用，其最主要的目的是能使新員工也能以最短的時間做出最好的工作。

4.10 加強知識產權保護意識

企業應建立相應的知識產權保護部門，制訂相關的知識產權保護制度及激勵措施。在工藝創新過程中，將所產生的新技術、新方法、新產品應及時申請專利保護，而對于解決技術瓶頸、疑難問題的特殊方法則應采取技術秘密的方式加以保護，形成排他占有權，延長產品生命周期，提升企業競爭力。

5 結束語

工藝創新能力是企業持續發展的源動力，是企業技術創新的核心。片劑工藝創新直接目的是提高產品性能和質量，降低產品成本，提升產品的市場競爭力，增強企業可持續發展能力。

濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法、粉末直接壓片法及半干式顆粒壓片法是被廣泛用于制藥工業片劑生產的幾種方式，片劑生產最終采用何種方式，主要取決于原料本身的特性及臨床醫療對產品質量的要求。片劑工藝創新還應符合我國政策法規要求，最終以實現產業化應用為目標，只有產業化應用的工藝創新才能帶來經濟效益與社會效益雙豐收，最終促進我國制藥工業和片劑產品的健康發展。

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Thoughts on tablet technology innovation and its industrialized app lication

LIU Chunping1，2
1.Guangdong Kangmei Pharmaceutical Research Institude co.，Ltd，Guangdong Province，Guangzhou 510006，China; 2.Kangmei Pharmaceutical co.，Ltd，Guangdong Province，Pu′ning 515300，China

With the development of new techniques，new equipments and new excipients of pharmaceutical preparation，and improvement of requirement ofmodernmedical treatment on tablet quality，some enterprises had started to do research on tablet technology innovation to improve product quality and market competitiveness.However，tablet technology innovation is a complicated and systematic engineering，with high research cost，long implementing period，and high risk，which is often hard to realize industrialized application.Therefore，the status，importance，and effect factors of tablet technology innovation in China were analyzed，and thoughts for the research on China′s tablet technological innovation aswell as its industrialized application were provided from the aspects of policies and regulations，economy，technical requirements，knowledgemanagement，etc in this paper.

Tablet;Technology innovation;Industrialization;Thoughts

R944.4

C

1673-7210（2012）11（c）-0162-04

劉春平（1978-），男，制藥工程師，經濟師，主要從事藥物制劑開發。

2012-07-17 本文編輯：李繼翔）