BRCA1、XRCC1基因多態性與乳腺癌易感性研究進展

王永兵 何苗 程宏文

重慶市萬州區人民醫院腫瘤科，重慶 404100

BRCA1、XRCC1基因多態性與乳腺癌易感性研究進展

王永兵 何苗 程宏文▲

重慶市萬州區人民醫院腫瘤科，重慶 404100

乳腺癌易感基因1（BRCA1）是最先被識別的具有遺傳傾向的乳腺癌易感基因。X射線交叉互補修復基因1（XRCC1）是一重要的DNA損傷修復基因。BRCA1、XRCC1基因多態性，尤其是其編碼區的多態性改變，很可能在乳腺癌發病中起著重要作用。目前研究認為BRCA1、XRCC1多態性對乳腺癌易感性的影響不一，本文在大量閱讀最新相關文獻基礎上集成此綜述。

BRCA1；XRCC1；基因；多態性；易感性

BRCA1是最先被識別的具有遺傳傾向的乳腺癌易感基因，其編碼的多功能蛋白在DNA損傷應答、細胞周期調控以及癌癥進展中發揮重要作用[1]。有研究表明，超過80%的遺傳性乳腺癌和部分散發性乳腺癌的發病與BRCA1基因結構和功能異常有關[2]。XRCC1是一重要的DNA損傷修復基因，在DNA堿基切除修復和單鏈斷裂修復中發揮重要作用[3]。BRCA1、XRCC1編碼區的多態性改變很可能在乳腺癌的發生、發展中起著重要作用?，F對相關內容綜述如下：

1 基因多態性

人群中個體基因核苷酸序列間的差異性稱為基因多態性。基因多態性主要包括DNA位點多態性與長度多態性。等位基因在特定位點DNA序列間的差異稱作位點多態性，包括點突變（顛換和轉換）、單個堿基的缺失、置換和插入。人群中正常個體基因組DNA單堿基序列差異的分布頻率在1%以上稱為單核苷酸多態性（SNP）。SNP是人類基因組計劃研究中一項新的遺傳標記。造成基因多態性的原因主要是復等位基因與共顯性。

2 BRCA1基因

2.1 BRCA1結構與功能

BRCA1是最先被識別的乳腺癌易感基因之一，共含24個外顯子，并編碼1 863個大分子多功能蛋白。體內超過75%的BRCA1蛋白均與BARD1結合形成異二聚體，這種結合保證BRCA在體內的穩定存在[4]。BRCA1蛋白產物含多個重要功能區：氨基端的環指區、11外顯子1 280至1 524氨基酸之間的“SQ”叢等。正是使得這些功能區，使得BRCA1具有廣泛的生物功能，并在多種通路中發揮重要的腫瘤抑制作用，包括DNA損傷修復、細胞周期調控和轉錄調控等[5-6]。

2.2 BRCA1基因多態性

BRCA1具有482個經報導的基因多態性改變，具有人群頻率信息共308個，其中包括7個同義氨基酸和17個非同義氨基酸改變（NCBI，dbSNP，2007/3）。中國人群中rs799917位點與rs16942、rs16941、rsl060915、rs1799949和rs1799966位點處于完全連鎖不平衡（r2=l）。西歐猶太人中常見變異是5382insC和185delAG。亞群中變異的合并頻率約2.0%～2.5%，其中，變異頻率最高的是184delAG[7]。

2.3 BRCA1基因多態性與乳腺癌易感性的關系

目前BRCA1多態性與乳腺癌易感性的關系因國內外研究人群、位點等選擇的不同而不盡一致。Duroeher等[8]對美國猶他地區乳腺癌/卵巢癌病例測序時發現病例組中rs799917位點稀有等位基因T的頻率明顯高于對照組（P=0.002）。英國Dunning等[9]在研究BRCA1多態性與乳腺癌易感性關系時發現rs799917、rs16941、rs16942和rsl799966多態性改變處于強連鎖不平衡，rs799917多態性與乳腺癌易感性存在關聯。Stewart等[10]對捷克人群進行了類似研究，研究共納入包括上述位點的6個多態性位點，結果并未發現與乳腺癌易感性間存在關聯。Yarden等[11]利用全基因重測序法探討BRCA1單倍型與乳腺癌易感性的關系時發現haPlotyPeZ單倍型增加乳腺癌的發病風險。Freedman等[12]納入多個種族的研究結果顯示，BRCA1編碼區和非編碼區多態性改變均與乳腺癌易感性無關聯。

可見，BRCA1基因多態性普遍存在，并且極可能存在種屬特異性，rs799917可能與乳腺癌的易感性相關，BRCA1多態性改變可能影響其蛋白產物的腫瘤抑制功能，進而與乳腺癌的發生、發展相關，并影響癌癥的表型及預后。

3 XRCC1基因

3.1 XRCC1基因結構和功能

XRCC1是一種參與DNA損傷修復的重要基因，定位于19q13.2～13.3，全長約33 kb，包含17個外顯子，編碼633個氨基酸組成的蛋白質[13]。XRCC1基因蛋白主要通過3個功能域參與修復的不同類型和步驟，其N端功能域通過與DNA多聚酶β結合而影響活性[14]；其DNA多聚酶β催化1～6nt缺口的填補反應和AP位點5'脫氧核糖核酸磷酸殘基的釋放而進行堿基切除修復。另外兩個功能域均為BRCT域，由BRCT域蛋白質組成的BRCT超家族共同參與DNA損傷修復和一些細胞周期調控[14]。XRCC1主要通過堿基切除修復及單鏈斷裂修復在DNA修復體系與其它細胞功能方面發揮廣泛而復雜的作用。

3.2 XRCC1基因多態性

目前研究發現XRCC1基因主要存在3個常見的多態性位點，它們分別是第10外顯子G28152A（Arg399Gln）、第9外顯子C27466A（Arg280His）及第6外顯子C26304T（Arg194Trp）。

3.3 XRCC1基因多態性與乳腺癌易感性的關系

關于XRCC1多態性與乳腺癌易感性關系的研究結果也不甚一致。有研究認為Arg399Gln、Arg194Trp多態性與乳腺癌易感性相關[15]，但Zhang等[16]的研究則認為Arg399Gln、Arg194Trp多態性與乳腺癌易感性并不相關。2009年一項Meta分析發現XRCC1 399Gln/Gln基因型增加了乳腺癌的發病風險，但Arg280His、Arg194Trp位點多態性與乳腺癌易感性的相關性并不明顯[17]。

目前對XRCC1 Arg399Gln、Arg194Trp位點的生物學功能尚未明了，但它們均位于XRCC1重要結構域：BRCT結構域和PARP結構域，前者位于BRCT結構域，后者位于PARP結構域與DNA聚合酶-β結構域之間。XRCC1利用兩個BRCT結構域與PARP及DNA連接酶Ⅲ結合，并參與DNA單鏈斷裂修復[18]。所以，其多態性改變可能會影響XRCC1蛋白的正常功能，從而降低DNA修復能力，影響腫瘤的易感性和生物學行為。影響該項研究結果一致性的因素很多，如非隨機抽樣、未知的混雜因素等。另外，不同地區、不同種族間也可能存在一定的基因頻率差異。環境中不同致癌物或先后，或同時作用在腫瘤不同激發過程，這些都可能導致不同類型的DNA損傷。當然，基因-基因相互作用也在受到越來越多研究者的重視。

4 結語

綜上所述，BRCA1、XRCC1多態性可能單獨和/或聯合改變乳腺癌的發病風險。迄今為止，令人費解的是，許多相同類型的患者表現出不同的預后，相當一部分分化好、分期早、經正規治療的患者，仍較早出現復發和轉移，因此有必要尋找乳腺癌患者不同預后的分子生物學機制。大多數腫瘤均是復雜的多基因疾病，因此多基因、多位點的聯合分析可能更有利于揭示其遺傳病因。

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Research progress of the correlation between BRCA1,XRCC1 polymorphism and susceptibility to breast cancer

WANG Yongbing HE Miao CHENG Hongwen▲
Department of Oncology,the People's Hospital ofWanzhou District,Chongqing 404100,China

Breast cancer susceptibility genes 1(BRCA1)is the first identified breast cancer susceptibility genewith genetic predisposition.X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1(XRCC1)is an important DNA repair gene.BRCA1 and XRCC1 genes polymorphism,especially the polymorphism change of their coding region,probably play an important role in the onset of breast cancer.Current study show that the effect of BRCA1 and XRCC1 polymorphism on susceptibility to breast cancer are different,and this summary is based on a lot of latest relevant literatures.

Breast cancer susceptibility genes 1;X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1; Gene;Polymorphism;Susceptibility

R737.9

A

1673-7210（2012）11（c）-0030-02

▲通訊作者

2012-07-16 本文編輯：李繼翔）