嚴格按說明書合理使用中藥注射劑

翁維良 高蕊 李睿

（中國中醫科學院西苑醫院，北京100091）

嚴格按說明書合理使用中藥注射劑

翁維良 高蕊 李睿

（中國中醫科學院西苑醫院，北京100091）

編者按：中藥注射劑的安全性近年來日益受到關注。為促進臨床合理使用中藥注射劑，我刊特邀請中國工程院院士、天津中醫藥大學校長、教授、博士生導師張伯禮，中國中醫科學院首席研究員、博士生導師翁維良為本期學術主編，從中藥注射劑的不良反應、安全性再評價和臨床應用等方面對中藥注射劑的合理使用進行了回顧與展望。

中藥注射劑是傳統中藥借鑒現代西藥制劑技術而研發的創新劑型。近年來，中藥注射劑安全性問題時有發生，為中藥注射劑的臨床應用帶來巨大隱患。臨床醫生在使用中藥注射劑時，應明確臨床定位，嚴格按照藥品說明書使用，同時注意特殊人群、間隔洗脫以及皮試等問題，才能在最大程度上降低風險、提高用藥安全，更好地發揮中藥注射劑的獨特治療作用。

中藥注射劑；合理應用；說明書；藥品不良反應；藥品不良事件

中藥注射劑是傳統中藥借鑒現代西藥制劑技術而研發的創新劑型，是近幾十年才出現的新品種藥，1954年武漢制藥廠對柴胡注射劑重新鑒定并批量生產，成為國內工業化生產的首批中藥注射劑品種。中藥注射劑改變了中藥傳統的給藥方式，具有藥效迅速、作用可靠，更適于搶救危重病癥的特點，是中醫治療急癥必不可少的劑型。但隨著中藥注射劑品種的增多，應用范圍的擴大，使用人數大幅增加，其藥品不良反應（ADR）/藥品不良事件（ADE）的報道也逐年增多，中藥注射劑的安全性問題已引起各方面的重視。衛生部、國家中醫藥管理局、國家藥監部門等十分重視加強中藥注射劑ADR/ADE的監測工作，積極引導醫療機構臨床合理用藥，保證治療的安全性、有效性，使用藥者承受最小風險獲得最大效益。

中藥注射劑的使用應明確臨床定位，嚴格掌握適應證，嚴格按照藥品說明書使用，加強用藥監測，才能夠在最大程度上降低風險、提高用藥安全，更好地發揮中藥注射劑的獨特治療作用。中藥注射劑的合理使用要注意以下原則：

1 遵循藥品說明書

藥品說明書是對藥品依法審評的結論，也是規范一般臨床醫護人員正確用藥的標準，具有法律效力。《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》對藥品說明書的內容作了嚴格而明確的規定，以保證藥品說明書內容的規范性及準確性。藥品說明書應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息，用以指導安全、合理使用藥品。藥品說明書的具體格式、內容和書寫要求由國家食品藥品監督管理局（SFDA）制定并發布。

臨床合理用藥應嚴格按中藥注射劑說明書中規定的【功能主治】/【適應證】范圍使用，不能隨意增加。但臨床上仍有許多超說明書范圍用藥事件的發生。據861例清開靈注射液ADR/ADE報告分析，超說明書適應證使用242例，占28.1%。包括不明原因發熱、心肌炎、消化不良等使用清開靈注射液，屬超說明書范圍用藥，增加了用藥風險[1]。

說明書中的安全性內容集中反映在ADR、禁忌、注意事項以及孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、藥理毒理、臨床試驗、藥物代謝動力學等項目中。目前，安全性信息在說明書中的詳略不一，有的中藥注射劑品種產品說明書中ADR、禁忌與注意事項等項都是“尚不明確”，有的則描述具體，明確提示。對于說明書中ADR“尚不明確”的中藥注射劑產品，有可能是其ADR確實少而小，無甚反映，但也可能存在ADR，甚至是嚴重的，只是尚未收集、整理、歸納明確而已，此時禁忌項與注意事項等的“尚不明確”，也就是沒有避險、降險措施，即意味使用的風險高。如鹿瓜多肽注射液說明書【不良反應】描述“尚未見不良反應發生，如出現發熱或皮疹，請酌情減少用量或停藥”。而實際上文獻已有不少鹿瓜多肽注射液ADR的報告，如對32例鹿瓜多肽注射液ADR分析：過敏性休克就有11例，高熱5例，皮疹2例，瘙癢1例，其他類型過敏反應13例[2]。

法規已明確“凡未將藥品不良反應在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產企業承擔”。為對患者負責，凡是同一品種，若有的生產企業產品說明書安全性項目是“尚不明確”，有的企業產品說明書安全性項目已具體明確的，醫療機構應該采用后者，并按說明書使用。如果一個品種各生產企業產品說明書都是“尚不明確”的，臨床使用時也可向當地ADR中心查詢該品種的ADR/ADE，并在按說明書要求使用中，留意是否有新的ADR/ADE。國食藥監注〔2012〕93號“關于修訂香丹注射液說明書的通知”要求企業“應增加警示語，內容如下：警示語：本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，用藥后出現過敏反應或其他嚴重不良反應應立即停藥并及時救治”；“【不良反應】項應當包括：全身性損害：過敏樣反應、過敏性休克、紫紺、發熱、寒戰、暈厥等。呼吸系統損害：呼吸困難、胸悶、咳嗽、喘憋、喉水腫等。心血管系統損害：心悸。中樞及外周神經系統損害：頭暈、頭痛。皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢。胃腸系統損害：惡心、嘔吐。”因此醫護人員正確閱讀中藥注射劑說明書，并根據說明書的要求予以合理應用，是有效發揮中藥注射劑臨床療效、減少ADE發生的關鍵。

2 嚴格劑量

中藥注射劑說明書【用法用量】項中對用量有嚴格規定，合理使用要按說明書用量規定。但目前超量使用是中藥注射劑不合理使用引起藥源性疾病的原因之一，隨意加大劑量可能造成不良后果。血塞通注射液說明書規定：肌內注射1次100mg，靜脈注射1次200～400mg。而631例血塞通注射液ADR分析中用藥量超過400mg的有186例，占29.48%，其中60歲以上的有78例，占41.94%[3]。說明超量使用是ADE發生的原因之一。尤其老年人超量使用風險更大。

中藥注射劑有其安全用量范圍，不可隨意加大劑量，以免增加ADE發生的風險。臨床應嚴格按照說明書推薦或規定的劑量給藥。醫院內靜脈用藥調配中心藥師可通過審核輸液處方及時發現并糾正超劑量、藥物濃度過高、溶媒不合理問題，保障用藥安全有效[4]。

3 療程應適當

臨床上為了維持藥物在體內的有效濃度，達到治療目的，需要連續用藥至一定的次數或時間，這一過程稱為療程。療程長短和用藥間隔時間，是根據病情、藥物的作用和體內代謝過程來決定的。中藥注射劑說明書上一般有給藥的療程，如熱毒寧注射液說明書中規定“【功能主治】清熱、疏風、解毒。用于外感風熱所致感冒、咳嗽，癥見高熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃；上呼吸道感染、急性支氣管炎見上述證候者。上呼吸道感染患者療程為3日，急性氣管-支氣管炎患者療程為5日；或遵醫囑。”臨床遵照執行時也要把握“中病即止”的原則。中藥注射劑的優勢在于快速取效，適宜急癥處理，對于慢性病證，其風險較口服用藥大，因此，取效后可改用口服制劑，避免長期使用帶來的ADR/ADE。用藥后若無顯著療效，也應改變治療方案，更換其他藥物。

4 注意兒童用藥特殊要求

兒童正處于生長發育期，其組織器官發育不成熟，對藥物作用敏感，比成人更易發生ADR。因此兒童合理使用中藥注射劑十分重要。建議能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內注射的，不選用靜脈注射；必須靜脈注射的要加強監測。

以清開靈注射液為例，成人用藥量為每日20 m L。而9家清開靈生產企業說明書均無特殊人群用藥和兒童用藥劑量。統計結果顯示：6歲以下兒童，用藥量10 m L以上的436例，占50.64%。3歲以下兒童263例，占30.55%。7～12歲兒童，用藥量20 m L以上的156例，占18.2%。說明書因缺少清開靈注射液兒童用法用量的依據，導致臨床上兒童超劑量使用現象嚴重[1]。

再如，鑒于穿琥寧注射液ADR在兒童中發生比例大，2005年11月SFDA曾發出通知要求修改穿琥寧注射液藥品說明書，增加“目前尚無足夠兒童用藥的臨床資料”，用法用量項應刪除“小兒酌減或遵醫囑”等內容[5]。

5 注意老年、嬰幼兒、孕婦等特殊人群

嬰幼兒、孕婦為不適宜人群，應避免使用中藥注射劑。對老年、肝腎功能不全的患者，也一般不建議使用中藥注射劑，尤其靜脈注射給藥的風險遠大于口服或肌注。據34例燈盞細辛注射液的ADR分析，61歲以上24例，60歲以下9例，表明老人較多，可能與老年人肝腎藥物代謝速度慢、對藥物耐受性較弱、易發生ADR有關[6]。老年、肝腎功能不全的患者使用中藥注射劑要嚴格把握適宜病證，不可盲目使用。若中藥注射劑說明書上標明可用，使用時要加強監護，密切觀察，且可適當調低用量，減慢滴速以減少風險。

6 注意間隔洗脫

中藥注射劑宜單獨使用，說明書上也要求避免與其他藥物混合靜滴，但是2種或3種注射液合并滴注情況仍時有發生。據對861例清開靈注射液ADR/ADE報告分析看，聯合用藥共140例，占16.26%，其中3歲以下的有64例。聯合用藥2～3種，同時滴注的為39例，占27.86%[1]。在631例血塞通注射液ADR/ADE報告分析中，2～3種同時滴注的有25例，涉及品種主要為中藥注射液[3]。

臨床上在2組或2組以上液體序貫靜滴的情況還較多。對確實需要2組或2組以上液體治療的情況，應分別輸注，中間需適當間隔一定時間，不宜序貫給藥，以防止2種藥物在血液中混合發生反應引起ADR/ADE發生。

中藥注射劑與其他注射劑混合，多種藥物間可能發生氧化、水解、聚合反應，出現顏色改變、渾濁或沉淀，同時會伴有藥物成分的變化，影響療效,甚至可能產生新的致敏性物質，導致ADR。如喜炎平注射液與青霉素、頭孢拉定、鹽酸氨溴索配伍產生沉淀，與維生素B6配伍后會出現白色混濁[7]。香丹注射液與利多卡因、慶大霉素、異丙嗪、川芎嗪、罌粟堿、肌苷、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、甲氟哌酸、左氧氟沙星、西索米星、沐舒坦、酚妥拉明、萬古霉素、5%碳酸氫鈉混合即產生沉淀[8]。中藥注射劑與多種注射劑混合應用會使ADR的發生機會及嚴重程度增加。如香丹注射液與右旋糖酐40、脈通注射液、羥乙基淀粉和喹諾酮類聯合使用，會加重ADR，混合后靜脈滴注會引起過敏性休克。

中藥注射劑安全性問題十分復雜，包括若干環節，必須在研發、生產、銷售、儲存、使用等各個環節全面加強管理，多管齊下，才能提高整體安全水平。不僅政府部門要對中藥注射劑研發、生產、流通加強監管，加快制定合理使用中藥注射劑的指南，相關企業也要加強基礎研究，尤其是與西藥聯合使用安全性的研究，同時提高中藥注射劑的質量。此外，使用環節更不容忽視，再好的藥，使用不當，也難以發揮應有功效，甚至還會適得其反。因此，作為藥品的最終使用者，臨床醫護人員必須提高規范使用中藥注射劑的意識[9]。

為指導廣大醫藥工作者更合理地使用中藥注射劑，避免不合理用藥帶來的危害，由國家中醫藥管理局醫政司指導、中華中醫藥學會臨床藥理專業委員會主持編寫的《中藥注射劑臨床應用指南》已出版。該書從中藥注射劑發展及應用概況、中藥注射劑合理使用原則、ADR表現與原因、ADR分類處理方法及中藥注射劑ADR報告、說明書補充等方面對中藥注射劑的臨床應用進行闡述。可作為臨床醫藥人員合理使用中藥注射劑的參考[10]。

[1]陳建玉，張惠霞.從清開靈ADR/ADE報告和說明書分析看兒童安全用藥[J].中國藥物警戒，2010，7（7）：417-420.

[2]于大海，程梅，李蓓.32例鹿瓜多肽注注射液不良反應文獻分析[J].中國藥物警戒， 2011，6（8）：373-375.

[3]李文武，張惠霞，楊莎莎，等.631例血塞通注射液不良反應/事件報告分析[J].中國藥物警戒，2011，11（7）：690-693.

[4]鐘云紅.靜脈用藥調配中心不合理處方分析[J].首都醫藥，2011，313（18）：36.

[5]曾聰彥，丘凱悅.189例穿琥寧注射劑不良反應文獻分析[J].中國藥物警戒，2011，12（8）：759-762.

[6]胡燕琴.34例燈盞細辛注射液的不良反應報告分析[J].北京中醫藥，2011， 30（216）：621-623.

[7]楊樂.喜炎平注射液上市后安全性風險分析[J].中國藥物警戒，2011，12（8）：729-731.

[8]金鋒，曲毅，關瑜，等.8例香丹注射液致過敏性休克文獻分析[J].中國藥物警戒，2011，12（8）：376-378.

[9]呂愛平，王麗穎.加強中成藥合理使用的建議[J].中國中藥雜志，2011，36（20）：2762-2763.

[10]任德權，張伯禮.中藥注射劑臨床應用指南[M].北京:人民衛生出版社，2011:3-7.

Right Application of Traditional Chinese Medicine Injection According to Their Instructions

Weng Weiliang， Gao Rui， LiRui（Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China）

Traditional Chinese medicine injection is a new formulation developed with the combined use of the modern technology of western medicine.In recent years，the safety issues of traditional Chinese medicine injection have happened from time to time， which broughta potential risk to the clinical application.In order to reduce the risk to a greatextent， improve the safety of traditional Chinese medicine injection and embody the unique the rapeutical effect of traditional Chinese medicine injection，clinical doctors should strictly follow the instructions of traditional Chinese medicine injections in clinical practice， and pay attention to the special population and such problemsas wash-out，skin test and so on.

Traditional Chinese Medicine Injection；Reasonable Application；Instruction；Adverse Drug Reaction；Adverse Drug Event

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.001

中醫藥行業科研專項：慢性胃炎中醫藥防治技術及規范的轉化應用研究（201007006），中醫慢病臨床科研體系及其成果轉化應用模式研究（201107006），“重大新藥創制”科技重大專項創新藥物研究開發技術平臺建設（2012ZX09303-010-002）

翁維良，男，研究員。研究方向：中醫內科學、臨床藥理。通訊作者E-mail:ww6488@126.com

2012-09-08）