國外藥品不良反應監測研究概述

王帥 陳永法 于博

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京211198）

20 世紀60 年代的“沙利度胺”悲劇事件導致許多國家開始在國家公共衛生服務部門建立機構，收集、登記、評估藥品不良反應（ADR）報告。此后，逐漸過渡至藥物警戒領域[1]。經過數十年的發展和變革，西方發達國家如美國、歐盟的ADR 監測體系已經日趨成熟、完善，成為眾多發展中國家在ADR 監測領域仿效的對象。

近10 年，國際ADR 監測領域的學術研究成果主要集中在對藥物ADR 信息的有限性、藥物警戒信息處理中存在的尚無法解決的問題、藥物警戒面臨的公眾挑戰、不同ADR 監測方法的優缺點比較、以及ADR 監管完善策略等方面的探討，我國學者可在相關領域進行研究借鑒。

1 藥物ADR 信息的有限性

目前藥品ADR 監管中，主要缺乏以下兩方面的ADR信息，而這會大大降低藥品安全監管機構準確量化ADR風險的能力。

1.1 缺乏評估藥物風險的臨床試驗數據

目前，搜集上市前藥物信息的主要方法是控制臨床試驗。上市前臨床試驗分為三個階段，第三階段的研究通常要雙倍的盲法隨機試驗，這被認為是確定治療方法和結果之間是否有因果關系的最嚴格的方法。然而，在監管藥物安全時，這項研究設計是不樂觀的。由于試驗患者人數的限制，一般不可能確認很少發生的ADRs。短期臨床持續時間較短，因此很難監測出長期用藥才會出現的ADR。臨床試驗的另一限制因素則是進行藥物測試的人群，而臨床試驗參與者不能代表未來的用藥人群[2]。

因此，很難將臨床試驗中獲得的結果推廣到廣泛人群中[3]，尤其是老人、婦女和少數民族[4-5]。為研究罕見ADRs、長期用藥才會發生的ADRs 和發生在特殊人群的ADRs，嚴密的上市后藥物監管是必須的[2]。

1.2 缺乏兒童ADR 信息

如今，用于兒科藥物安全的綜合信息十分缺乏。已有研究確定可能導致兒童發生ADR 的因素眾多，如年齡小、服用多種藥物、住院時間短、病情危重，以及使用未注冊藥物或者超說明書用藥等。此外，據研究顯示，成人ADR 數據對預測兒童ADR 是不可靠的，兒童ADR 已成為全球性的重大公共健康問題[6]。

2 藥物警戒信息處理中存在尚無法解決的問題

2.1 無法處理人口因素

由于會產生昂貴成本，在藥物警戒信息處理中人口因素并沒有根據年齡和性別等進行分層。但是處理人口因素十分重要，一方面可提供將分層人口因素進行對比研究的見解；另一方面，可用于指導進一步研究，如臨床試驗中的患者選擇[7]。

2.2 無法處理復雜的聯合用藥

雖然專家建議服用單一藥物治療疾病，但是服用多種藥物，尤其是多種心理藥物治療疾病的現象仍然有所增加[8]。這種復雜的協同作用可能涉及到幾種藥物和幾種ADR。例如，如果（d1，d2，e）有潛在的藥物相互作用，應該比較（d1，d2，e）、（d1，e）和（d2，e）的各自優勢，即為研究有效的藥物組合，有必要分析同時服用的幾種藥物之間的相互作用，比較分析各種藥物組合的優缺點，查明引發ADR 的根本原因[7]。

2.3 無法提供完整信息

由于藥物警戒信息包含許多資源偏差，所以應該在患者相關群體沒有隱瞞額外信息的情況下將潛在信號提交專家，但目前還無法很好地實現這一點，不能提供較為完整的藥物警戒信息[7]。

3 藥物警戒面臨來自公眾的眾多挑戰

3.1 公眾對制藥行業以及監管機構缺乏信心

公眾在監管機構或行業能為其提供安全產品的問題上缺乏自信[9]。許多擔憂都與不能及時向公眾提供信息有關。在公眾心里，制藥業正處于一個存在嚴重問題、需要被澄清和盡可能改善自身形象的境地[10]。提高公眾對制藥行業以及監管機構的信心是當務之急[11]。

3.2 公眾認為藥品安全監管決策受到商業利益影響

公眾認為行業的商業目標嚴重影響了藥品注冊和安全監管的決策。許多公眾相信決策是出于政治原因而不是公眾健康原因，遇到藥品安全問題時，該問題就會特別敏感，公眾很容易就不安全產品指責管理部門或企業的決策[11]。

3.3 公眾質疑藥品監管機構缺乏審核機制

公眾質疑監管機構以及行業在減少藥物治療風險上缺乏相關的審核機制或程序。制藥行業中作出藥物安全信號決策、特定藥物安全問題決策及其分析的方式是不公開的，哪些信號正在接受監管機構和行業的評審，哪些信號被拒絕，通過各種方法分析得出哪些信號是積極的，都是秘密信息，連醫師都不了解或未參與到正在開展的安全工作當中，更不用說公眾[11]。

4 對不同ADR 監測方法的優缺點比較

目前，國外已有很多學者對ADR 監測方法的優越性和局限性進行研究比較，以期為合理使用不同的監測方法提供指導，以下為國外學者研究較為集中的ADR 監測方法。

4.1 自發報告系統

有國外研究顯示，在眾多ADR 監測方法中，自發報告是最有效的、使用最廣泛、成本最低的方法，主要是對新的、罕見的和嚴重的ADR 信息進行早期監測[2]。自發報告系統涉及到的主要利益者有醫師、監管機構和制藥企業。醫師以及越來越多的藥師和患者向ADR 監測部門或藥物警戒中心報告疑似ADR[12-14]。但自發報告系統仍具局限性：第一，ADR 數據庫內存在重復報告[15]；第二，ADR 報告不足，報告的真實程度未知[16]；第三，缺少規定報告質量的統一標準或者指南；第四，臨床試驗中獲得的ADR 報告可能缺乏廣泛的代表性。

4.2 重點監測

重點監測可使用處方數據來確認用藥患者，詢問用藥患者在用藥期間出現的ADR 及發生時間[17]。其優勢在于：第一，通過重點監測獲得的數據或其他結果未受到臨床試驗的選擇和排除標準的影響，消除了選擇偏差；第二，因為重點監測以事件監測為基礎，因此能確認尚未被懷疑的藥品不良事件的信號；第三，由于重點監測方案能消除不良事件的發病率，所以能量化某些ADR 的風險。而該方法的局限性在于無法得知未向醫師報告的ADR 比例，另外，研究得出的報告事件發生率并不是真實發生率[2]。

4.3 藥物流行病學研究

藥物流行病學研究可為研究藥物安全信號提供有用信息，主要用于藥品上市后監管，包括系列案件研究、長期趨勢研究、病例對照研究和隊列研究[18-20]。系列案例研究通常是在沒有對照組的情況下，描述出現相同ADR 或使用同種藥物的一組患者。長期趨勢研究可以與某些藥物在特定人群的使用聯系起來，有助于初步探索某假定。病例對照研究在罕見疾病ADR 的研究中大有用處。隊列研究通常比較使用藥物和未使用該藥物的人。由于具有信息搜集的前瞻性，隊列研究有益于減少藥品召回的偏差，但是隊列研究通常需要大量的人參與、花費較長時間才能完成[15]。在實踐中，被動監測受到報告數量不足、質量差異大等因素的限制[21]，而且分析得出的結果在更廣泛的人群中不一定適用。

4.4 數據或數據庫共享

通過數據或者數據庫資源的共享，用于ADR 信號監測與分析的數據跨度更大、覆蓋范圍更廣，更有利于發現ADR 信息，監測更有效，而且數據或數據庫鏈接的成本低、價格便宜[2]。

4.5 其他監測方法

除上述ADR 監測方法外，還有觀測研究和疾病監測。觀測研究主要用于信號分析，費用昂貴，且通過該方法發現新信號的能力是有限的；而疾病監測是發現新ADR 信號的最后一道屏障，該方法在持續監測藥物發病率上具有優勢。為更好地實現疾病監測過程，可以在社區對某疾病進行連續登記，并運行一個連續的病例控制網絡[21]。

5 完善ADR 監測體系的策略

5.1 引入藥品風險管理制度

基于目前ADR 監測信息（如評估藥物風險的臨床試驗數據） 的缺乏會導致藥品安全監管存在重大隱患的現狀，國外學者提出應在上市后監測中引入風險管理計劃。風險管理計劃是風險管理制度的重要體現形式，其主要包括識別、定性、防止或最大限度地降低與醫藥產品相關的風險，包括評估這些干預措施的有效性。風險管理計劃可以在某產品生命周期的任何時間提交，例如，在預授權和授權后階段。此外，在以下情況下應實施風險管理計劃：所有新活性物質、已有產品的重大變化，已有產品用于新人群，重大新適應證以及確認存在非預期的危害時[22]。

5.2 提高兒童用藥安全性

基于目前令人堪憂的兒童ADR 監管狀況，美國和歐盟學者建議應從以下三方面著手改善兒童用藥的藥物安全性：第一，進行兒童藥物臨床試驗。在人們了解更多成人療效的信息之前，兒童不應該再受到潛在ADR 的威脅；第二，通過電腦預先錄入的數據評估ADR 的因果關系，建立有效的評估ADR 因果關系的機制或程序；第三，通過實施積極主動的措施，改善自發ADR 報告體系[6]。

5.3 強調透明度、凸顯患者的主體作用

面對公眾對藥物安全監管的眾多質疑，藥品安全監管機構應當提高藥物警戒的透明度，同時重視和提升患者在藥物警戒中的作用。

一方面，應強調透明度在藥物警戒中的重要性，增加ADR 監測的透明度。如臨床試驗注冊將允許追蹤必要的臨床試驗，以確保為公眾利益的全面和公正的報告[23]。另一方面，應逐步凸顯患者在藥物警戒中的作用。患者是藥品使用者，以安全的方式使用藥品是藥物警戒活動的最終目的。越來越多的國家允許患者向自發報告系統報告ADR。歐盟委員會也強調患者在自發報告中的重要作用[24]。未來應讓越來越多的患者和患者組織參加到藥物警戒中，尤其在涉及到風險溝通時[25-26]。

5.4 樹立藥物警戒的關鍵價值觀

為了跟隨社會發展的腳步，藥物警戒和其方法需要繼續發展。國外學者認為，藥物警戒的關鍵價值觀應當是卓著（最好的可能結果）、科學方法和透明度；而追求卓著的5 個要素應當是面向過程的最好證據、強有力的科學決策工具、提供公眾健康保護的有效工具、科學發展以及審計[27]。

綜合分析近10 年來國際上在ADR 監測領域的研究成果，可以發現，西方發達國家學者試圖找出目前限制ADR 監測發展的主要瓶頸，面臨的各種問題，以及對不同ADR 監測方法、技術的優勢劣勢進行比較，并進一步提出不斷完善監測方法的思路。我國學者在未來研究如何完善我國ADR 監測體系時，可在結合我國具體國情的基礎之上，借鑒西方研究學者認為的影響ADR 監測的關鍵方面，應該注意和改進的領域，以及先進的ADR 監測技術，如ADR 監測需要患者的積極參與、應注重對人口因素的處理、應積極研究并應用藥物流行病學方法來評價藥物與ADR 的因果關系，以及引入藥品風險管理計劃等，以使我國ADR 監測建設具有前瞻性，更好地與國際發達國家接軌。

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