常用抗抑郁藥的療效與安全性

楊學志朱潔瑾潘建春

（1溫州醫學院藥學院，浙江 溫州 325035；2溫州醫學院附屬第一醫院神經內科，325000）

常用抗抑郁藥的療效與安全性

楊學志1，2朱潔瑾1潘建春1

（1溫州醫學院藥學院，浙江 溫州 325035；2溫州醫學院附屬第一醫院神經內科，325000）

【摘要】由于社會發展迅速、生活節奏加快以及競爭日益激烈，人們的精神壓力加大，導致抑郁癥的發病率、患病率逐年增加。隨著抗抑郁藥物作用機制假說的不斷提出，開發了一系列新型抗抑郁藥物并應用于臨床。本文就臨床常見的新型抗抑郁藥進行綜述。

【關鍵詞】抑郁癥；抗抑郁藥，治療應用/副作用

抑郁癥通常指的是情緒障礙，是一種以情緒低落為特征，伴有睡眠障礙、焦慮及軀體不適等癥狀的情感性精神病，作為一種常見而嚴重的精神疾病，嚴重影響患者的工作能力、生活質量，甚至可危及生命。隨著多種應激因素的加劇，抑郁癥已成為現代社會的常見病、高發病，其發病率正在逐年快速攀升。據世界衛生組織預測，全球抑郁癥病人約3億人，是繼心血管疾病之后，第二位導致殘疾的疾病[1]。據最新資料顯示，我國精神障礙在疾病總負擔中的排名已經躍居首位，普通人群中內源性抑郁癥終身患病風險，女性為10%～25%，男性為5%～l2%，而患者中有10%～l5%面臨自殺危險，也是所有疾病中自殺率最高的[2]。因此研究療效好、副作用低的新型抗抑郁藥物已刻不容緩。

1 抑郁癥的發病機制

抑郁癥發病機制復雜，與遺傳[3]、環境、社會等多種因素有關，目前尚未有一個機制得到廣泛認同。傳統的“單胺遞質假說”表明，中樞去甲腎上腺素（NE）或5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經遞質的含量過低及其受體功能低下被認為是引起抑郁癥的主要原因?？挂钟羲帍淖畛跎鲜兄两褚延?0余年，主要作用于中樞神經系統的間腦（特別是下丘腦），其次是邊緣系統。其作用機制總體來說主要是減少突觸部位NE、5-HT遞質的降解氧化，延長神經遞質作用時間；減少突觸前膜再攝取，使突觸間隙中遞質作用時間延長，相對提高NE、5-HT神經元興奮性；抑制負反饋、增強正反饋，增加神經末梢神經遞質的釋放量；抑制膽堿能神經活性，相對提高NE、5-HT神經元的興奮度。近年來，隨著研究的不斷深入，一些非單胺類神經遞質的抑郁癥發病機制陸續被發現，如下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）亢奮假說[4]、腦源性神經營養因子（BDNF）缺乏假說[5]、免疫功能異常假說[6-7]和質細胞（As）功能障礙假說[8-9]等。

2 常見抗抑郁藥物及臨床應用

2.1 第一代抗抑郁藥物

2.1.1 三環類抗抑郁藥（TCAs） TCAs是一類經典、有效的抗抑郁藥物，1980年以前是臨床抑郁癥治療的主要藥物。通過抑制突觸間隙5-HT和NE的再攝取，增加突觸間隙中單胺遞質的濃度，常用的有丙米嗪、氯米帕明、阿米替林等。除治療抑郁癥之外，TCAs還對驚恐發作、強迫狀態、貪食癥，兒童多動癥及遺尿癥等也有一定療效[10]，但TCAs的不良反應較多，常見的包括:神經系統方面有過度鎮靜、視物模糊、譫妄、錐體外系癥狀、肌陣攣、癲癇發作等；抗膽堿能作用有口干、視物模糊、便秘、排尿困難、記憶力減退及意識模糊，嚴重者可出現尿潴留、腸麻痹等，還可能會導致性功能障礙；心血管系統方面可引起傳導阻滯、心率增加和體位性低血壓等；內分泌系統有食欲及體重增加等；其他如胃腸道不良反應、血液系統障礙、撤藥反應等。

2.1.2 非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）MAOIs為最早發現的抗抑郁藥物，曾被廣泛應用。但經長期觀察，其療效并不理想，且副作用大，可產生中樞興奮，誘使精神病發作，有肝臟毒性[11]，易引起體位性低血壓等，故已少用。但對恐懼、焦慮狀態可能有效，近年來似有復興之勢。它通過抑制單胺氧化酶（MAO），減少兒茶酚胺的代謝滅活，促使突觸部位的兒茶酚胺含量增多，從而產生抗抑郁作用。主要代表藥有異丙肼、苯乙肼、環丙肼等。

2.2 第二代抗抑郁藥物

大多數第二代抗抑郁藥主要作用于中樞神經遞質。與傳統的抗抑郁藥相比，第二代抗抑郁藥物具有較好的藥代動力學和藥效動力學特點，療效好，安全性高，服用方便，受到醫生和患者的青睞，成為目前治療抑郁障礙的一線藥物。但新型抗抑郁藥物往往起效慢，需要l～2周才發揮出較明顯的療效，而且在藥物治療的初期，還會伴隨有各種藥物的副作用。

2.2.1 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）SSRIs通過抑制突觸前膜5-HT再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，提高5-HT能神經的傳導，從而發揮抗抑郁作用。其具有高度選擇性，口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，病人依從性較高等優點。目前，SSRIs已成為廣泛用于各種抑郁癥治療的首選一線用藥，也可用于焦慮癥、情緒低落和非典型抑郁癥等的治療，是需要進行抗抑郁治療的孕婦或有妊娠可能性患者的首選藥物。

SSRIs對膽堿能、組胺能和腎上腺素能受體的作用少或幾乎沒有作用，因此SSRIs治療期間與這些受體阻滯相關的副作用較為少見。一般常見頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、消化不良、嗜睡或失眠、多汗、震顫、口干、焦慮、乏力和性功能障礙等[12]，其中心血管系統副作用、過敏反應等很少見。SSRIs中任何一種藥使用過量，若再加用TCAs或MAOIs中的藥物，或SSRIs與上述2種藥物過度交替使用過快時，均可能出現被稱為“中樞性血清素綜合征”的中毒表現，出現腹瀉、驚厥、昏迷致死。由此可見，任何一種抗抑郁藥都不應任意疊加合并治療或隨機增加用量，應該注意每一患者對藥物的耐受狀況和可能出現的不良反應。

2.2.1.1 氟西汀 氟西?。╢luoxetine）通過抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，對腎上腺素能α1、α2受體、膽堿能毒蕈堿M1、M2受體及H1受體無影響，其突出作用是對心血管系統副作用小，抗膽堿能副反應輕微[13]。對各型抑郁障礙患者均有明顯抗抑郁、抗焦慮作用，為安全有效、不良反應輕的新一代抗抑郁藥。對老年抑郁癥和軀體疾病伴隨的抑郁尤為適用[14]。

陳文力等[15]發現氟西汀能明顯改善高血壓患者的抑郁癥狀，減輕高血壓癥狀，同時降低血壓水平。然而服用氟西汀的患者常出現體重增加，其機制還值得進一步探討。

2.2.1.2 帕羅西汀 帕羅西汀（paroxetine）是目前第一線且是唯一具有治療抑郁癥及所有焦慮癥的藥物，是1992年首先獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）認可的治療抑郁癥藥，2001年美國FDA證實其可治療創傷后壓力心理障礙癥，對伴隨有焦慮、失眠等有較好療效。

王向群等[16]通過隨機、雙盲、對照、多中心臨床研究提示，國產帕羅西汀（樂友）治療抑郁癥是安全、有效的，對抑郁癥伴發的焦慮癥狀同樣有效。樂友與進口帕羅西?。ㄙ悩诽兀┍容^，臨床療效及安全性無顯著性差異。

2.2.1.3 西酞普蘭 1989年西酞普蘭（citalopram）在丹麥上市，現已成為歐美等許多國家首選用藥之一。2002年9月該藥在中國上市。它可選擇性地阻斷5-HT的再攝取，對乙酰膽堿（Ach）、組胺、NE、5-HT及DA受體無明顯抑制作用[17]，對肝臟細胞色素P450（CYP450）代謝酶影響很小[18]，能有效治療抑郁癥[19]，不良反應及藥物間相互作用較少。

司天梅等[20]發現西酞普蘭常用劑量 20 mg/d即能安全有效地治療抑郁癥、伴發軀體疾病和強迫癥狀的抑郁癥以及雙相抑郁發作。對老年和伴有軀體疾病的患者，劑量滴定速度應減慢，對治療伴有強迫癥狀的患者、反復發作或慢性抑郁癥患者可能需要較高劑量。

2.2.1.4 艾司西酞普蘭 艾司西酞普蘭（escitalopram）是丹麥研制的一種新型SSRIs，是西酞普蘭的S-異構體。與臨床上其他類型的SSRIs比較，艾司西酞普蘭對于5-HT轉運體作用的選擇性更強；借助對CYP450酶系統影響進而增加藥物相互作用的可能性較低。對膽堿能受體、組胺受體及腎上腺素α受體無抑制作用[21]。該藥于2002年被美國FDA批準用于抑郁癥的治療。

國內藥動學研究顯示，艾司西酞普蘭在體內呈線性藥動學特征，其體內過程無性別差異[22]。國外2006年的1項Meta分析顯示，艾司西酞普蘭起效時間、臨床治療緩解率和有效率均優于西酞普蘭[23]。常見的不良反應是惡心及其他胃腸道不適，多發生于用藥初期，餐后服藥可以在一定程度上減輕胃腸道反應。

2.2.1.5 舍曲林 鹽酸舍曲林（sertraline）是一種新型抗抑郁藥，其主要作用機制是強效SSRI，使突觸間隙5-HT含量升高，其5-HT再攝取抑制作用比氟西汀強5倍，選擇性大8倍，在5種SSRIs中效價最高，對不同程度、亞型的抑郁癥，包括具有焦慮和失眠的抑郁、精神運動性抑制性抑郁和精神病性抑郁均有效，能明顯改善抑郁患者的認知功能。

應用系統評價方法對國內關于舍曲林與氟西汀的對照研究提示[24]，舍曲林與氟西汀的臨床療效無顯著差異，但舍曲林在激越、口干方面的不良反應少于氟西汀。舍曲林與膽堿能受體、5-HT、DA、腎上腺素能受體（α1、α2、β）、組胺受體、γ-氨基丁酸（GABA）受體以及苯二氮 類受體沒有明顯親和性，而且它也是唯一對DA再攝取產生作用的SSRIs，能有效緩解伴焦慮抑郁原發性高血壓患者的焦慮抑郁情緒，可提高降壓療效，改善血壓晝夜節律及心率變異性[25]，在合并抑郁癥的心血管疾病患者的治療中得到了廣泛的關注。

2.2.1.6 氟伏沙明 氟伏沙明（fluvoxamine）是一種新型的SSRI，最早在歐洲使用，90年代后期于中國上市，氟伏沙明不影響NE的再攝取，對DA的抑制作用很弱，對腦內Ach受體的親和力很低，不引起中樞及外周的抗膽堿能效應，無抗組胺作用，不僅能夠治療抑郁性疾病，還能治療焦慮癥和強迫癥等相關癥狀[26-27]以及在長期治療中具有預防作用[28]，對老年抑郁癥患者療效尤佳[29]。

大量雙盲對照研究表明，氟伏沙明治療抑郁癥的療效在28%～78%之間，最低有效劑量為50 mg/d[30]，不良反應較低，具有良好的安全性和耐受性，常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、失眠、出汗等，一般在最初的2周內出現，多數病例在減藥后癥狀減輕或消失，但需要注意的是氟伏沙明比其他SSRIs更易產生戒斷癥狀，可能是由于氟伏沙明抑制自身代謝的原因。

2.2.2 5-HT和NE攝取抑制劑（SNRIs）

2.2.2.1 文拉法辛 SNRIs能同時阻滯 5-HT和NE的再攝取，同時輕度抑制DA的攝取，目前臨床上的代表藥為文拉法辛（venlafaxine）。低劑量時主要抑制5-HT再攝取，高劑量時NE的再攝取抑制則占主導地位，對DA或苯二氮 受體有較少或幾乎沒有親和力。該藥適用于各種類型抑郁癥，起效快，在高劑量時對嚴重抑郁癥療效優于SSRIs。

文拉法辛安全性和耐受性較好，心血管毒性或體位性低血壓等反應與SSRIs相似[31]。因該藥對突觸后膜上的組胺、M型膽堿能、腎上腺素能的作用比TCAs弱，故副作用比較少，不良反應輕。頭暈、頭痛、睡眠障礙、口干和神經過敏較常見，其他不良反應有便秘、出汗等，性功能障礙、肝酶和血清膽固醇升高等較少發生。本藥的不良反應與藥物劑量增加有關，適宜劑量150～200 mg。另外該藥禁用于高血壓患者，日劑量大于200 mg時，應常監測血壓。

2.2.2.2 度洛西汀 度洛西汀（duloxetine）是一種新型的抗抑郁藥，目前主要用于抑郁癥的治療及糖尿病外周神經病變的輔助治療[32]。與 TCAs、SSRIs等療效相當，對抑郁癥伴隨焦慮癥狀也有一定療效。

常見的不良反應為口干、惡心、嘔吐、食欲減退、頭昏、便秘、肝功能異常、嗜睡等，所有不良反應的嚴重程度為極輕、輕度和中度，無需特殊處理。有臨床意義異常的實驗室檢查可見轉氨酶升高，白細胞異常，血糖升高；心電圖異常，包括QT間期、PR間期延長，但程度均較輕，對癥處理并加以解釋疏導后，患者均可以接受。

2.2.3 DA和NE再攝取抑制劑——安非他酮安非他酮（bupropion）屬氨基酮類化合物，是繼SSRIs等新型抗抑郁藥后開發的一類新藥，其主要機制為抑制DA和NE再攝取，增強DA和NE系統功能，從而產生抗抑郁作用，由英國Wellcome公司于1989年在美國首次上市。臨床用于治療抑郁癥，國內多用于對其他抗抑郁藥治療無效或不能耐受的抑郁病人；對老年抑郁癥、難治性抑郁等效果良好。國外多項臨床研究表明該藥物的抗抑郁療效與傳統抗抑郁藥和SSRIs相當。

常見不良反應為口干、惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、失眠、食欲減退、便秘和體重減輕等，程度較輕；藥物對生命體征無明顯影響，對血常規、肝腎功能和心電圖影響較小。Nieuwstraten等[33]發現，安非他酮所致的惡心、腹瀉、嗜睡和性功能障礙等不良反應較少，表明其在治療抑郁癥方面具有其獨特的優勢。

2.2.4 選擇性NE再攝取抑制劑（NaRIs）——瑞波西汀NARIs無鎮靜作用，不影響認知功能，但有失眠、頭暈、頭痛等不良反應，可引起癲癇發作、瞳孔擴大、惡心、心動過速和出汗，甚至誘發房性早搏和室性早搏，通常見于治療初期。長期使用則不良反應較少。有中等抗膽堿能效應，表現為視力模糊、口干、便秘和尿潴留。

甲磺酸瑞波西?。╮eboxetine）是第一個上市的用于治療抑郁癥的新型NaRI，于1997年首次在英國上市；其療效與TCAs和SSRIs相同，甚至超過SSRIs。已有研究表明，該藥在改善與他人的交往和自我感覺以及動力和精力等社會功能方面，優于氟西汀[34]。除有效阻滯NE的再攝取外，幾乎沒有其他藥理活性。臨床研究表明[35]，該藥治療抑郁癥，尤其是對重癥抑郁癥療效明顯，同時耐受性良好，不良反應較少。

2.2.5 NE和特異性5-HT再攝取抑制劑（NaSSAs）——米氮平米氮平（mirtazapine）通過阻斷中樞α2腎上腺素自受體和異受體而增強NE能神經元胞體放電，促進5-HT的釋放，只興奮5-HT受體，因而特異性地阻斷5-HT2和5-HT3亞型受體，它與α2腎上腺素能、膽堿能和DA能受體的親和力都很低，故不良反應明顯低于傳統抗抑郁藥[36]。其抗膽堿能作用小，幾乎無心血管系統不良作用，對血液、肝、腎功能幾乎沒有損害，治療抑郁癥起效快、安全、耐受性好。

常見不良反應有食欲增加、體重增加、嗜睡、鎮靜、頭昏、頭暈、疲乏等，多數患者能耐受。少見不良反應有體位性低血壓、驚厥發作、震顫、痙攣、水腫及急性骨髓抑制、血清轉氨酶水平增加、藥疹等。米氮平可能導致中性粒細胞減少，對CYP1A2、CYP3A4和 CYP2D6同工酶的影響較少。肝、腎損害患者及老年患者其清除率下降，應謹慎增加劑量；孕婦及正在使用MAOIs的患者禁用。

2.2.6 5-HT2A受體拮抗劑和 5-HT再攝取抑制劑（SARIs）

2.2.6.1 曲唑酮 曲唑酮（trazodone）由意大利Angelini公司開發，1982年上市。與苯胺類藥物不同，對中樞神經系統無興奮作用，可拮抗5-HT2A受體，從而興奮其他5-HT受體，特別是5-HTA受體對5-HT的反應，同時也選擇性地抑制5-HT和NE的再攝取作用，并有相對強的組胺H1、腎上腺素α受體拮抗作用。

與TCAs、SSRIs、SNRIs等比較，曲唑酮抗抑郁作用療效相當，尤其適用于伴有焦慮、激越、睡眠以及性功能障礙的患者，副作用發生率較TCAs少，嚴重副作用發生率低，程度也輕。最常見的不良反應是倦睡，其他反應有視力模糊、出汗、肌肉疼痛、體重變化、惡心、嘔吐等[37]。

2.2.6.2 萘法唑酮 萘法唑酮（nefazodone）是苯基哌吡嗪類衍生物，結構與二丙基吡啶相似。與SSRIs類抗抑郁藥物比較，萘法唑酮沒有抗M1受體和抗H1受體的作用，但在某種程度上具有阻斷α1受體和抑制NE重吸收的作用[38]。

萘法唑酮對抑郁癥具有較好的療效，安全性也明顯高于傳統抗抑郁藥，主要不良反應為頭昏、眩暈、頭痛、口干、便秘、惡心、腹瀉、厭食及失眠或嗜睡。萘法唑酮與心理治療配合治療慢性抑郁障礙比單用氟西汀治療取得的療效更好。德國醫學會藥物委員會和加拿大衛生部已發出通知，告誡患者應用萘法唑酮有導致嚴重肝損害的危險。但在對于萘法唑酮的低劑量研究中，未見明顯不良反應的報道[37]。而萘法唑酮過量則可引起心臟傳導阻滯方面的嚴重不良反應[40]。

2.3 其他

2.3.1 可逆性MAOA抑制劑 （RIMAs）——嗎氯貝胺RIMAs的不良反應有擬NE能效應、擬5-HT能效應，無抗膽堿能作用，這類藥的安全性優于不可逆的MAOIs。由于這類藥物對MAO的選擇性及可逆性抑制作用，其引起高血壓危象的危險性遠遠低于不可逆的MAOIs，通常不需要限制飲食。

代表藥物是嗎氯貝胺（moclobemide），它選擇性地抑制MAOA的活性。臨床應用發現該藥對各種抑郁性障礙具有肯定的療效，而且安全性高，該藥半衰期短，需要每日多次給藥。其常見的不良反應為失眠、頭昏及體重增加等，引起性功能障礙的發生率低于SSRIs和SNRIs[41]，甚至有臨床研究提示當SSRIs引起性功能障礙時可改用嗎氯貝胺治療[42]。臨床研究發現其過量的危險性比TCAs和第二代抗抑郁藥小，表現為嗜睡、惡心、反射減退和定向力障礙，無癲癇發作，無心血管毒性，無呼吸衰竭，無肝臟及其他致命毒性。

2.3.2 路優泰路優泰[43]為圣約翰草提取物，為第一個純植物抗抑郁藥。作用途徑包括非特異性地抑制NE、5-HT、DA重吸收，下調β受體密度，抑制MAO和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶 （COMT）的活性，由于其對CYP450同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6沒有影響，藥物相互作用少，可與大多數藥物聯用，安全性高，尤其適用于治療伴軀體癥狀的抑郁癥患者。

路優泰抗抑郁效果與帕羅西汀相當，具有較強抗焦慮作用，起效快，不良反應小，且隨時間延長，治愈率可逐漸升高。路優泰常見不良反應有口干、惡心、頭暈、便秘、嗜睡、皮疹等，程度較輕，患者均可耐受。

3 結論

抑郁癥的發病率正在逐步攀升，預計到2020年，可能成為僅次于心臟病的第二大疾病[44]。雖然新型抗抑郁藥應運而生、品種繁多，但仍滿足不了臨床各類人群的需求。隨著對抑郁癥發病機制的深入了解，將會有更多療效好、起效快、易控制和安全耐受性好的新型抗抑郁藥物出現。而天然抗抑郁藥物的研究與開發也成為了新的熱點和發展趨勢，如姜黃素[45]、白藜蘆醇等，從而較大地提高了抑郁癥患者的生命質量。

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潘建春，男，教授，碩士生導師。研究方向：神經藥理。通訊作者E-mail：wenzhoupan2003@yahoo.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.006

收稿日期：（2011-11-03）

作者簡介：楊學志，男，主治醫師。研究方向：神經內科。E-mail：zjiejin@gmail.com

The Efficacy and Safety of the Commonly Used Antidepressant Drugs

Yang Xuezhi1，2，Zhu Jiejin1，Pan Jianchun1（1 Department of Pharmacology of Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325035，China；2 Department of Neurology of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，325000）

ABSTRACTWith the rapid social development，quick life pace and high competition，more incidence and morbidity of depression have appeared in recent years due to the increasing mental pressure.On the basis of the updated mechanism hypothesis of antidepressant drugs，a series of new antidepressant drugs have been developed and put into clinical use.In this paper，a new type of commonly used antidepressant drugs was introduced.

KEYWORDSDepressive Disorder；Antidepressant Drugs，Therapeutic Use/Adverse Reaction