亞洲人群H LA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的關聯性薈萃分析

王麗彬王波歐寧

（1南京醫科大學第一附屬醫院藥劑科，江蘇 南京 210029；2南京醫科大學藥學系）

亞洲人群H LA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的關聯性薈萃分析

王麗彬1王波2歐寧1

（1南京醫科大學第一附屬醫院藥劑科，江蘇 南京 210029；2南京醫科大學藥學系）

目的：探討亞洲人群人類白細胞抗原（HLA）-B*1502等位基因對卡馬西平引起Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）的影響。方法：檢索Pubmed、Embase、中國期刊網、萬方和維普等數據庫，按照納入標準納入有關HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的病例對照研究，應用Review Manager 4.2和Stata 10.0進行薈萃分析。結果：共納入10篇文獻（10個病例對照研究），共計卡馬西平引起的SJS/TEN患者208例，對照者829例。薈萃分析顯示合并RR（95%CI）為10.95（8.30～14.45）（Z=16.93，P＜0.000 01）。結論：HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN存在明顯關聯。

HLA-B*1502；Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥；卡馬西平；薈萃分析

卡馬西平是臨床上用于治療癲癇、三叉神經痛和舌咽神經痛、神經源性尿崩癥、躁狂抑郁癥等疾病的常用藥物。其常見不良反應主要有視力模糊、復視、頭暈、乏力、惡心、嘔吐等[1]，偶見過敏反應、心律失常、肝損害、血小板減少以及粒細胞減少等[2]，其中卡馬西平引起的過敏反應多表現為重癥藥疹，一種涉及皮膚、黏膜的全身綜合征，為自限性的自身免疫性疾病，通常急性起病，臨床表現為全身皮膚黏膜的病損癥狀，多因繼發感染、肝腎功能障礙、水電解質紊亂而死亡。

Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necro lysis，SJS/TEN）是重癥藥疹中的常見類型，研究表明，卡馬西平所致的SJS患者中HLA（人白細胞抗原）位點等位基因的出現頻率增加，特別是HLA-B*1502。Nature在2004年刊登文章稱HLA等位基因HLA-B*1502是SJS綜合征的重要標志[3]。美國食品藥品監督管理局（FDA）2007年12月12日發布通知，告誡“HLA-B*1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發生嚴重和潛在致命的皮膚反應”，并推薦亞裔血統患者開始使用卡馬西平前進行血液基因篩查。但也有研究表明兩者不存在顯著相關性，Mayumi等[4]通過研究發現，日本人群中卡馬西平引起的SJS/TEN與HLA-B*1502沒有顯著的相關性，而是與HLA-A*0206存在顯著的相關性。

本研究運用薈萃分析的方法，對以往的研究結果進行合并分析，以評價HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的相關性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索方法

計算機檢索Pubmed、Embase、中國期刊網、萬方和維普文獻數據庫，語種限制為中文和英文，檢索詞為:HLA-B*1502、SJS/TEN、卡馬西平、抗癲癇藥物、過敏性藥疹、不良反應等。

1.2 納入及排除標準

納入標準:①HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN相關聯的研究文獻；②2011年前公開發表的病例對照研究，研究設立患者組和健康對照組；③研究所納入的個體間互不相連；④各研究方法相同或相近，有明確的人數描述。

排除標準:①沒有設立對照組的研究；②重復研究的選其一；③家系研究；④沒有明確的人數和陽性率表述。

1.3 數據提取整理

按照上述納入及排除標準，從每篇文獻中提取可以用于分析的等位基因頻率和其他基本研究信息，如第1作者、研究人群、樣本量和基因頻率等。為保證數據提取的可靠性，本研究安排2個人分別進行數據提取、整理，再進行匯總審核。

1.4 數據統計分析

本研究從基因頻率對比角度進行合并分析，采用Q檢驗法分析研究組間的異質性，當P＞0.05時即認為異質性不明顯，選用固定效應模型；當P＜0.05時，表明各研究間存在異質性，選用隨機效應模型。用薈萃分析進行合并RR值，得出合并RR值及其95%的可信區間。發表偏倚用漏斗圖進行分析，用Egger回歸法對漏斗圖的對稱性進行定量評價，P＞0.05時表明不存在發表偏倚。以上統計分析在Review Manager 4.2和Stata 10.0上完成。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入情況

2 名研究人員通過在Pubmed、Embase、中國期刊網、萬方和維普文獻數據庫中的檢索，萬方數據庫中以“抗癲癇藥”、“HLA-B*1502”、“過敏性藥疹”為關鍵詞檢出 2篇，Embase數據庫中以“CBZ”、“carbarmazepin”、“SJS”、“TEN”、“HLA-B”為關鍵詞檢出 15篇，Pubmed中以“CBZ”、“HLA-B*1502”、“SJS”、“TEN”為關鍵詞檢出11篇，共檢出28篇。

參照納入和排除標準，2篇為綜述非研究文獻，12篇文獻重復，1篇沒有設立對照組研究，3篇未作HLA-B*1502研究，共選中10篇文獻，均采用相同的研究方法，即 SSP-PCR法檢測HLA-B*1502的病例對照研究，累計病例208例，健康對照829例，見表1。

表1 本薈萃分析納入研究的基本資料及提取的相關數據

2.2 異質性分析和模型選擇

采用Q檢驗法分析研究組間的異質性，當P＞0.05是即認為異質性不明顯，選用固定效應模型；當P＜ 0.05時，表明各研究間存在異質性，選用隨機效應模型。本研究Q檢驗結果顯示P＜0.05，本研究采用隨機效應模型。

2.3 薈萃分析結果

納入10個研究，卡馬西平引起的SJS/TEN患者208例，對照者829例。結果顯示，HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN存在明顯關聯。合并RR（95%CI）為10.95（8.30～14.45）（Z= 16.93，P＜0.000 01），見圖1。

圖1 HLA-B＊1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN關聯性薈萃分析的森林圖

2.4 發表偏倚分析

應用Stata 10.0進行發表偏倚分析，結果本研究漏斗圖基本對稱，見圖2。進一步用Egger回歸對漏斗圖的對稱進行定量評價，得出t=1.09 95%可信區間=（-1.38～3.82），P=0.307（P＞0.05），所以本研究的分析中不存在發表偏倚。

3 討論

目前，卡馬西平導致嚴重皮膚反應的機理尚不清楚，但一些相關的研究已經開始探索其機制。SJS/TEN在2～3 d內即出現嚴重癥狀，患者皰液中的T細胞以CD8+亞型為主，表明SJS/TEN的發生主要是CD8+T細胞介導的細胞毒性反應。有人推測卡馬西平及其代謝物作為一種半抗原與蛋白或多肽共價結合后，經過細胞處理再呈遞給組織相溶性復合體（MHC）分子，從而出現HLA特異性的T細胞激活。也有人推測是藥物直接與MHC分子匹配的T細胞受體非共價結合（p-i設想）。兩種假設均提示通過特異性MHC分子、T細胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用，引起皮膚不良反應[14]。Yang等[15]對HLA-B*1502結合的多肽進行研究后發現卡馬西平或其代謝物與HLA-B*1502結合的多肽之間以非共價結合在一起，該研究作者更傾向于p-i假說。

圖2 薈萃分析結果發表偏倚的漏斗圖

病例對照研究是研究多因素復雜疾病遺傳易感性的常用方法，應用薈萃分析，可以把散在的多個病例對照研究合并分析，增加了樣本的研究數量，增強了研究結果的可靠性，降低不確定因素產生的誤差。本研究通過薈萃分析發現HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN存在明顯關聯性，但納入分析的病人均為亞洲人種，缺乏其他人種的病例對照試驗，所以亞洲以外人種的研究有待進一步深入探索。

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A Meta-analysis on the Association between HLA-B*1502 and Carbamazepine-induced SJS/TEN in Asian Population

Wang Libin1，Wang Bo2，Ou Ning1（1 Department of Pharmacy of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210029，China；2 Pharmacy Department of Nanjing Medical University）

Objective：To analyze the effects of HLA-B*1502 allele on carbamazepine-induced SJS/TEN in Asian population.Methods：To retrieve the published literature from Pubmed，Embase，CNKI，Wangfang data and Vip database et al.All eligible studies about the association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS/TEN were included according to the inclusion criterion，and a meta-analysis was made using Review Manager 4.2 and Stata 10.0.Results：Ten articles were included （10 case control study），total carbamazepine-induced SJS/TEN were 208 cases and 829 cases were used as comparison.The meta-analysis showed RR（95%CI）=10.95（8.30-14.45）（Z=16.93，P＜0.000 01）.Conclusion：There is a significant association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS/TEN.

HLA-B*1502；Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis（SJS/TEN）；Carbamazepine；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.003

2011-05-09）

江蘇省臨床藥學研究基金（L07003）

王麗彬，女，碩士，助理研究員。研究方向：臨床藥學。E-mail：wanglibin1999@gmail.com

歐寧，女，主任藥師，碩士生導師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：ouning2012@yahoo.com.cn