兒童屈光不正性弱視視皮質功能的fMRI研究進展

藺波 燕振國 王舒雅 楊磊

弱視是指在視覺發育期內由于異常視覺經驗(單眼斜視、屈光參差、高度屈光不正以及形覺剝奪等)引起的單眼或雙眼最佳矯正視力達不到正常兒童視力標準，眼部檢查未見明顯的器質性病變。弱視主要是中心視力缺陷，周邊視力可以正常。動物實驗和臨床嬰幼兒的研究表明：在視覺發育的敏感期或關鍵期容易發生弱視，而在成年后卻很難再罹患弱視。弱視眼經適當的功能訓練后，部分患者的最佳矯正視力是可逆的，這是弱視的另外一個特點。弱視的發病機制是雙眼異常相互作用或形覺剝奪引起的[1]。屈光不正性弱視大多為雙眼弱視，發生在雙眼高度屈光不正未能及時矯正者，其發病本質在于早期的視通路及視皮質長期廢用且未能夠得到相關視覺信號刺激而導致其功能及其結構的改變，影響視覺信息的傳導與最終高級視功能的形成[2]。視覺運動覺作為人類的高級視功能，對人眼從復雜背景中準確分離、提取目標物體起著至關重要的作用。弱視病因的傳統觀點多認為，雙眼性弱視主要是異常視覺經驗所導致的上行性視功能進行性損害。然而，對于單眼性弱視或者部分雙眼性弱視，是否單獨或同時存在原發性大腦視中樞發育不良或結構損害所導致的下行性視功能缺陷，目前仍存在許多爭議性問題。功能磁共振成像(function magnetic resonance imaging, fMRI)可以在視中樞水平運用影像學手段對視皮質功能區進行定位、定量分析，以補充弱視的下行性病因研究。

1 fMRI技術在弱視研究領域的應用

以往的屈光不正性弱視研究多集中在圖形覺等心理物理學方面，因接近臨床、易被患兒家長接受、設備較為普及、后期數據處理相對簡單等特點，而被廣泛應用于弱視的一線研究中。然而，由于其研究結果容易被主觀意識干擾及無法直接深入活體神經解剖生理學層面等缺點，因此無法完整地認識屈光不正性弱視對視覺中樞區所造成的影響。近些年，一些研究者采用視覺電生理研究，對視覺中樞進行了初步研究。李惠玲等[3]利用圖形視覺誘發電位和眼電圖對64只正常眼、128只弱視眼及59只弱視治療眼進行研究分析發現，弱視兒童視覺傳導通路存在障礙，大腦視中樞發育及功能異常；同時，也間接地說明幼年時期的視中樞存在相當大的可塑性。視覺電生理相對于心理物理學研究，在克服被試者主觀意識對試驗結果的干擾方面，取得了一定的進步；但限于監測技術，仍無法得到視皮質的具體解剖位置。fMRI技術可以在中樞水平，綜合上述兩種研究手段的優勢，對弱視進行客觀、準確地深入研究。

目前弱視中樞區功能的研究已逐漸由心理物理學、視覺電生理等技術過渡到聯合fMRI技術或者同時聯合其他擴展輔助技術。這樣可在一定程度上克服前者只能定性而不能定量判斷弱視中樞區視皮質功能的缺點。基于血氧依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-function magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI)技術是以血氧水平依賴性效應為核心基礎，基于血管內氧合血紅蛋白濃度變化引起的T2加權像信號的波動，利用fMRI檢查系統實時記錄這些波動的信號，并以影像學手段進行功能成像，可直觀地反映大腦某一特定功能區域的功能變化，無創性地反映活體大腦視中樞功能。在視覺刺激過程中，主動注意可激發視皮質更強烈的激活。這表明主動注意時，視覺信息在視覺通路的傳導和視覺中樞的處理過程中得到了顯著“放大”[4]。這給任務態視覺刺激模式奠定了理論基礎，為臨床弱視研究提供了實踐基礎。

邱文娟等[5]利用3T fMRI儀，以旋轉黑白棋盤方格作為視覺刺激源，SPM5腦圖分析軟件包對8例正常成年人進行分析研究后指出：SPM5對高場強fMRI設備采集的數據進行分析處理，結果清晰、直觀，可更精確地反映相對應腦區的功能變化。通過實驗研究發現，利用BOLD-fMRI技術可以對視覺形成的相關腦皮質準確定位，從解剖學上更加明確屈光不正性弱視的神經機制，全方位詮釋弱視對視覺通路的病理性損害。

2 研究現狀

2.1 屈光不正性弱視的皮質定位 屈光不正性弱視雙眼視功能較為接近，外膝體接受來自雙側視覺信息的強度較屈光參差性弱視均衡。從理論角度分析，相對正常人，屈光不正性弱視兒童腦皮質視中樞區的激活只應該顯示為激活強度與范圍的差異，而不存在左右半球腦激活差異。但實際研究結果卻與此截然相反。杜寒劍等[6]利用1.5 T MRI對10例屈光不正性弱視兒童與10例正常兒童進行組間對比研究后指出，弱視組雙側楔葉、舌回、枕外側葉和距狀溝周邊區以及左側枕外側葉激活范圍均小于對照組，而右枕外側葉在兩組間卻沒有明顯差異。在此，多考慮為大腦優勢半球的差異性或者是腦白質神經纖維聯系的異常所致。

舌回是視覺皮質的功能聯系區域，初級視中樞基本上分布在雙側枕葉區域，經枕葉的初步分析加工后，向顳葉等上一級視中樞投射。通常有兩條傳導通路(最新研究表明還存在著第三條通路——不經過初級視皮質[7])，即腹側通路——枕葉、顳葉通路，主司視動覺、輪廓特征的識別；另外一條是背側通道——枕葉、頂葉通路，主司物體的空間定向能力，對深度視覺的形成起著至關重要的作用[8]。這些區域的定位及功能變化均可利用BOLD-fMRI技術獲得實現。

2.2 屈光不正性弱視顳中回區與視覺運動覺 顳中回(middle temporal gyrus, MT)對物體運動方向的變化占據著非常重要的地位[9]。由此可見，與視動覺相關的腦功能區基本位于顳中回。盧光明等[10]采用旋轉/靜止交替進行的黑白光柵作為視動覺的刺激源，對屈光不正性弱視患者在單眼刺激下行fMRI檢查發現，與視動覺功能相關的雙側枕葉區域有不同程度的激活反應，以中顳區(即MT)反應最為強烈，但仍低于正常組。可見，中顳區是視覺運動信息處理的重要中樞，屈光不正性弱視患者弱視眼MT區激活強度低于正常眼，表明屈光不正性弱視存在視動覺方面的功能缺陷。

Bonhomme等[11]采用擴張/收縮/運動地同心圓環作為視覺運動覺的刺激源刺激單眼屈光不正性弱視，與正常眼相比，屈光不正性弱視視動覺相關的視皮質激活強度減弱，提示視動覺皮質功能受到影響。張志強等[12]發現，屈光不正性弱視的視動覺相關腦皮質區激活強度均有所下降，提示其視皮質神經元數量和功能均下降。

2.3 時間、空間頻率對視皮質激活的影響在屈光不正性弱視中的改變 臨床通常采用經典的閃爍或旋轉黑白棋盤方格作為視覺刺激的形式。一般設定時間頻率為8 Hz[13]，但也有學者[14]報道在4～14 Hz頻率的刺激模式下，BOLD響應幅度無明顯變化，而V1區內的激活體素則具有頻率依賴特性。這表明初級視中樞對時間頻率的變化較為敏感。郭明霞等[15]通過不同空間頻率的黑白格作為刺激源，對屈光不正性弱視進行BOLD-fMRI激活的空間依賴性研究證實，在BA17、BA18與BA19區，屈光不正性弱視組的皮質激活范圍、強度均較對照組下降；且隨著空間頻率的增大，激活強度的差異越大。一般認為弱視兒童的各級視中樞存在著不同程度的缺陷，對視覺刺激的中樞響應時間延遲，且視皮質在處理高空間頻率的視覺信息時所需要的編碼、解碼量會更大。

2.4 腦皮質功能區容積在屈光不正性弱視中的改變 任何功能性疾病的定義都是因現有技術無法直接面對真實病因的存在。以往對弱視的定義隨著fMRI研究的不斷深入而被逐漸打破，弱視已經不是一種單純的發育性、功能性疾病。弱視者視中樞功能區存在著組織學改變，但這只是在動物模型中被驗證。Mendola等[16]于2005年通過fMRI技術定量分析弱視患者的fMRI圖像后發現，兒童弱視患者的視皮質灰質容量減少，主要以初級視皮質最為顯著；兒童弱視患者的枕葉周圍、顳區腹側的灰質容量也有不同程度的減少。這說明人類弱視同動物模型的組織學研究結果是一致的。但國內學者也有相反的研究結果。杜寒劍等[17]對10例屈光不正性弱視和10例正常對照兒童，通過FreeSurfer軟件包進行fMRI后期數據處理得出：屈光不正性弱視組雙側枕葉皮質的灰質容積與對照組間無顯著性差異(P>0.05)。對于上述兩種截然相反的研究結果推測，實驗設計等細節可能是造成這種結果的主要原因。這是BOLD-fMRI試驗的一個特點。

2.5 屈光不正性弱視fMRI研究的結論及存在的問題 目前，通過fMRI對屈光不正性弱視的研究，已基本可以確定視中樞的具體功能位置，尤其明確了與視動覺密切相關MT區的中樞位置。采用不同時間、空間頻率的視覺刺激信號對視中樞進行激活研究，證實初級視中樞具有較強的時間頻率依賴性，而隨著空間頻率的增加，屈光不正性弱視兒童視中樞對其激活的反應性降低。屈光不正性弱視兒童腦皮質灰質容積與正常對照組具有差異性，這從根本上顛覆了弱視是一種功能性疾病的定義。然而，fMRI技術也存在著一些無法規避的問題。例如，試驗設計復雜，干擾因素較多，設備及檢查費用昂貴，后期數據處理量較大，技術難度高。由于還沒有制定統一的試驗標準，各試驗結果間可比性與重復性較差。所以，現在還沒有相關的試驗結果推廣應用于臨床實踐。

3 靜息態fMRI

在視覺研究中，當被測試者受到某種視覺刺激時，視覺信號通過視通路后傳至視覺皮質，處理相關視覺信息的神經元活動增強，引起局部血流變化，fMRI可間接反映神經元活動的部位、范圍及強度。目前，fMRI已經成為視覺研究中的重要方法。屈光參差性弱視多發病于兒童期。然而，在實際研究操作中，過去的組塊(blocks)刺激任務態模式很難得到理想的最佳配合，往往需要重復幾遍試驗后才能得到理想的數據。但是，這樣會造成被試視覺上的疲勞感，試驗數據的可靠性便會下降。

1995年，Biswal等[18]首次創意性地分析了人在靜息態BOLD信號中的低頻成分，驚奇地發現，人類左右兩側大腦的感覺運動皮質存在明顯的相關性。研究者認為，這種相關性可以作為人腦在靜息狀態下感覺運動皮質間存在功能連接的一個證據。功能連接的定義：空間上遠離的部位在神經生理活動之間存在時間上的相互關聯性。靜息態fMRI不需要外部環境刺激或特殊任務設置,反映人腦處于靜息狀態下的神經活動。處于靜息狀態下的人腦，多個腦區仍存在自發性的神經元活動，并且呈現出時間相關性。此觀點被提出后，更多的科研工作者們研究發現，靜息態下BOLD低頻漲落信號的同步性在視覺、聽覺、運動、語言等系統廣泛存在。靜息狀態是有特定規律和組織方式，并非雜亂無章，這將成為近些年來腦科學、神經影像學領域的熱門研究方向。

靜息態fMRI已成為近年來研究腦科學的熱點之一。由于其無需外部給予任何刺激，被試者可以安靜地平躺于磁共振腔體內。對于眼科年齡較小的兒童被試者，這樣做可以很好地控制頭動范圍及對視覺刺激主觀反映上的誤差，可以更好地評測兒童被試的真實腦活動。

靜息態fMRI只能顯示大腦皮質的神經元活動，無法顯示腦白質的結構。擴散張量成像可以彌補這一技術缺憾。磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)是一項迅速發展起來的纖維束 MRI成像技術。1996年，Pierpaoli等[19]首先應用彌散張量成像(diffusion tensor imaging ,DTI)技術在活體人腦勾畫出腦白質主要纖維束結構走向。DTI是臨床上新用的一種具有無創傷性的新成像方法，它可以定量分析大腦的微細結構，其獨特優勢在于大腦白質纖維的成像方面。DTI基本原理：可以全面描述水分子在各個方向上的擴散運動情況，還可以從三維角度上清晰地反映不同方向上擴散的相關性。因此，可以根據水分子主要擴散方向精確描繪出腦白質纖維的走向。

所以，臨床上可以聯合應用靜息態fMRI與DTI，對腦功能進行全面、準確的研究[20]。

綜上所述，隨著醫學設備的飛速發展，1.5 T、3 T及7 T(主要用于動物實驗研究)高場強fMRI[21]的相繼問世，為臨床更精確探測活體神經功能核團提供了以往無法實現的新技術保障。BOLD-fMRI技術、靜息態fMRI技術、DTI技術能夠更直觀、更全面、更準確地顯示屈光不正性弱視視覺及運動覺形成相關的大腦皮質功能區，為研究視覺形成的中樞神經機制奠定堅實、可靠的影像依據。對弱視的發病機制及治療過程中動態考察腦功能區有重要價值，有利于進一步研究屈光不正性弱視的神經機制。從而打破了傳統研究方法無法精準認識大腦神經網絡的局面，為弱視研究進入腦科學領域奠定了基礎。當然，高場強的fMRI也只能無限接近神經元的真實活動情況，而不像分子生物學能直接對神經活動進行分析研究。

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