胰腺黏液性囊性腫瘤

張蓓蓓 湛先保 李兆申

·綜述與講座·

胰腺黏液性囊性腫瘤

張蓓蓓 湛先保 李兆申

2010年WHO將胰胰黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasms,MCNs)分為3種亞型：MCN伴低或中等級別異型增生;MCN伴高級別異型增生;MCN伴浸潤性癌[1]。良性病變占絕大多數，但仍約20%[2]可進展為癌。近年來由于影像技術的進步及對該病認識的深入，MCNs的檢出率逐漸升高。本文試從MCNs的病理學特征、起源分化、與性激素關系及分子標記物等方面做一綜述。

一、胰腺MCNs的病理學特征、起源分化及性激素對其影響

光鏡下MCNs由高柱狀產黏液上皮細胞及上皮下卵巢樣基質組成[3]。目前認為MCNs柱狀上皮來源于導管上皮[4]。免疫組化顯示，上皮角蛋白CK7、CK8、CK18、CK19和上皮膜抗原表達陽性率較高，CK20和CA19-9次之。上皮和基質均表達CD10[5]。胰腺MCNs腫瘤標本不同部位可呈現不同程度的良性、交界性及惡性增殖性改變[6]，即由于原位癌或浸潤性癌散在分布于腫瘤組織中，病變部位和正常組織之間分界可截然突變[6]。取材應首先選擇乳頭狀突起或結節部位[6]。目前認為MCAs上皮的高增殖活性比例超過30%時傾向于向惡變進展[7]。

腫瘤上皮有時可能顯示胃、腸和胰腺分化，這種現象在卵巢及腹膜后部位發生的MCNs中也可見到。大量文獻報告MCNs易發生在40～50歲的女性人群，并有診斷為MCNs的孕婦在懷孕期間腫瘤迅速增大破裂而行剖宮產術[8]及MCNs存在于乳腺中[9]的病例報道，這些均提示MCNs好發于女性及雌激素對MCNs發生發展的影響。但一項小樣本回顧性分析對比50歲前后的女性MCNs患者的臨床資料，發現腫瘤的大小、部位、良惡性比例和治療結果等指標間的差異無統計學意義[10]。

MCNs另一特征性病理表現為卵巢樣基質[6]。卵巢樣基質由緊密排列的梭形細胞組成，常有不同程度的黃素化(iuteinized)，特征為單個或成簇的上皮樣細胞，細胞核呈圓形或卵圓形，含有豐富的透明或嗜酸性胞質。有時這些細胞類似于卵巢門細胞(ovarian hilus cell)。從腺瘤到癌，間質黃素化呈減少趨勢。體積大的MCNs間質可能出現纖維化，細胞成分不豐富。罕見情況下MCNs出現具有肉瘤樣間質或肉瘤樣的附壁結節。波紋蛋白、視網膜蛋白、酪氨酸羥化酶、SMA、α-抑制素、黑素A、CD99和Bcl-2等免疫表型[11]呈陽性。MCNs中卵巢樣基質可能是殘余的原始間充質細胞過度生長所致[12]。曾有文獻報道一位65歲女性患者同時罹患漿液性囊腺瘤(SCNs)和MCNs，據此病例可推測兩類疾病組織起源可能相同[11]。采用孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、抑制素、CD10、波紋蛋白等抗體分析SCNs及MCNs的免疫表型，發現SCNs及MCNs均含有PR陽性間質細胞[11]。男性患者病理檢查時若發現存在雌、孕激素受體陽性可有助于確診，也提示了腫瘤微環境如性激素對MCNs作用的線索，但目前對男性發生卵巢樣基質的病理生理機制仍不明了[6]。IPMN同為產黏液腫瘤上皮細胞，起源于胰腺導管上皮，兩者鑒別主要依靠前者存在卵巢樣基質。而IPMN男性發病率高于女性[13]。如果嚴格以卵巢樣基質作為病理診斷依據，則MCNs較IPMNs患病比例有下降趨勢[6]。對卵巢樣基質的研究可能解釋MCNs患者性別傾向性及性激素對疾病發展的影響[5]。但仍需大規模臨床試驗研究性激素對MCNs的性別、年齡的影響。

二、MCNs相關基因改變

MCNs相關基因突變與胰腺導管上皮癌類似，發生于12p號染色體的K-ras基因突變不僅出現在疾病早期，惡性進展過程中其突變頻率似有增加(良性突變率20%，惡性90%)[6]。基因事件的累積效應可能是良性病變向惡性進展的原因[14]在MCNs、IPMNs、上皮內瘤變中，MCNs與胰腺導管腺癌具有相似的基因突變譜，而IPMN和上皮內瘤變組織學類似，但基因突變譜不同，提示MCNs與胰腺導管上皮癌在腫瘤發生方面可能存在共性[15]。最近研究IPMN存在GNAS基因突變，而其他胰腺囊性良惡性腫瘤均無此突變，提示此突變可作為IPMN與MCNs的鑒別靶點[16]。 MCNs良惡性腫瘤中共表達Pdx1(作為同源轉錄因子在胚胎胰腺發育中起作用)[17]，說明腫瘤進展與胚胎發育的某些行為存在共同之處。另有關于p53在MCNs上皮的惡性改變時表達陽性[15]及TP5基因突變參與細胞異型性增生和惡變[18]的研究報告。在動物模型的研究中還得出K-ras和p53對癌癥發展起協同作用的結論，但p53對浸潤性癌變并不是必要的[19]。在浸潤性MCNs中發現上皮SMD4/DPC4失活[6]，且SMD4突變發生在疾病的晚期[14]，但在卵巢樣基質中未改變，這說明卵巢樣基質作為腫瘤成份并未參與腫瘤的進展[14]。在鑒別腫瘤良惡性方面最近有關于端粒酶活性、DNA特征和突變的研究[6]，其中端粒酶只在惡性及潛在惡性的胰腺囊性腫瘤中特異表達，而良性或假性囊腫則不表達[20]。伴有肉瘤樣間質的MCNs中還發現6q、9p、8p等位基因缺失[5]。對MCNs全基因組的分析顯示[5]，將正常導管上皮與MCNs進行對比，發現有114個基因表達均增加至少3倍。在胰腺實性腫塊(胰腺癌、實性假乳頭狀瘤、內分泌性腫瘤)囊性變的回顧性研究中還有懷疑囊變為MCNs的報道[21]顯示各腫瘤與MCNs之間的分子聯系。有研究選擇了在胰腺癌中過表達的5種miRNAs (miR-21,miR-155,miR-221,miR-17-3p,miR-191)對其在胰腺囊性腫瘤(SCNs、MCNs、IPMN及其他)囊液中的表達進行檢測，發現黏液性囊液中miR-21、miR-221、miR-17-3p表達量明顯上調，并對miR-21數據做ROC曲線分析，其特異性達到76%，敏感性80%[22]，其在胰腺腫瘤惡變中可能作為一種標記物。在胰腺炎、胰腺癌的研究中已發現特異性的miRNAs[23]其在MCNs腫瘤發生發展中是否起作用， 沒有突破性進展。

三、腫瘤分子標記物

目前MCNs腫瘤標記物可從血清及FNA收集的囊液中獲得。血清學腫瘤標記物主要有CEA、CA 72-4、CA19-9、CA15-3等。一些文獻回顧性分析了腫瘤標記物對MCNs診斷的價值，如囊液CEA水平可隨腫瘤進展而升高，并推薦初始穿刺液CEA水平低的患者可經過一段時間重復穿刺來排除惡性病變[24]。血清腫瘤標記物CEA、CA 19-9升高，囊液CEA、CA19-9、TGA-72、CA15-3或黏蛋白樣癌相關抗原(MCA)水平較高而淀粉酶水平較低[24]均提示MCNs。在不同病例研究中所得出的諸如CEA、CA 19-9水平作為區分良惡性病變的數值存在較大變異。在對9例淋巴樣上皮囊腫病變的手術標本的研究中還發現78%的囊腫存在產黏液細胞，同時表達CEA、CA19-9[25]，需注意鑒別。淀粉酶雖不能作為腫瘤標記物，對于鑒別囊液與導管系統相通性判斷上有較大提示作用。鑒于上述腫瘤標記物的敏感性和特異性對疾病診斷尚不理想，研究人員正試圖尋找一些新型標記物，以提高疾病診斷或作為治療的靶點。

1．Claudin家族：Claudin是細胞間緊密連接的固有蛋白成分，已證實在許多腫瘤中都有表達改變[26]。Borka的研究中觀察到Claudin-1、Claudin-4和Claudin-7不僅存在于胰腺正常導管上皮，在良性、交界性及惡性MCNs中也均有表達。在MCNs良性及惡性腫瘤中，Claudin-1、Claudin-2、Claudin-4和Claudin-7均陽性[26]。MCNs和IPMNs均被認為是可進展為胰腺導管上皮癌的癌前病變。采用外科手術標本對MCNs及IPMNs患者Claudin-2、Claudin-4、Claudin-18表達水平及組織病理亞型與其關系的分析結果顯示，MCNs中Claudin-4低水平表達，IPMN中表達水平最高。兩者Claudin-2表達水平均隨組織學惡變進展而下降，Claudin-4和Claudin-8增強。提示Claudin不同亞型的不同表達水平有可能作為鑒別此兩種病變及病變進展的腫瘤學分子標志物[27]。

2．表皮生長因子受體(EGFR)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)：在一項檢測EGFR和MAPK及兩者磷酸化產物的研究中發現，EGFR、磷酸化EGFR、MAPK及磷酸化MAPK在MCNs中表達量分別為12%、0、33%、27%，而在SCNs患者中分別為100%、54%、100%、69%。EGFR轉錄在MCNs及SCNs中分別增加2.5和53.5倍。以上數據的顯著差異說明EGFR和MAPK的表達亦可能作為鑒別MCNs和SCN的標記物或治療的靶點[28]。

3．Chemokine(C-C motif) ligand 20(CCL20)和C-C chemokine receptor type 6(CCR6)：CCL20屬于CC-炎癥趨化家族，已報道CCL在炎癥細胞招募方面起作用，在巨噬細胞、單核細胞及樹突細胞中CCL均有表達，并已證實在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸腺癌、肺癌、口腔鱗癌中也有表達。CCR6為G耦聯7次跨膜蛋白的趨化因子受體。CCL20在樹突細胞中通過CCR6選擇性傳遞信號。有研究觀察到CCL20在MCNs中表達低下，在胰腺癌中表達上調。CCR6在MCNs、慢性胰腺炎、胰腺癌中表達均上調。即CCL20表達僅限于胰腺癌，而CCR6在潛在惡性病變MCNs、高危惡性炎癥病變(慢性胰腺炎)及胰腺癌中均轉錄表達，由此推斷CCL20及CCR6可能參與了腫瘤惡變進程[29]。CCL的進一步研究，如信號轉導等，可能為明確MCNs向惡變進展提供線索。

4．粘蛋白(MUC)：Roggin等[5]對22例MCNs粘蛋白特征進行分析，發現在MCNs中檢出了MUC1(通常出現在IPMN中)，這種粘蛋白在非浸潤性MCNs中表達陰性，而在浸潤性癌中表達陽性。另外，MUC5AC廣泛表達于所有MCNs中，MUC6只在浸潤性癌中表達陽性。但其他對粘蛋白的研究結果并沒有如此樂觀，MUC作為腫瘤標記物其敏感性及特異性并不理想[5]。對粘蛋白表達低下或陰性的現象有研究解釋為目前檢測方法中蛋白酶的干擾導致了粘蛋白的降解。MUCM1、MUC5AC粘蛋白在胰腺導管腺癌中檢出率93%，正常成人或胚胎胰腺組織均不能檢出。在該項研究中利用常規檢測發現至少3例穿刺獲得的黏液性囊液MUCM1陰性，而采用放免法復測為陽性。與血清相比，囊液可能包含各種酶(淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶)和其他生化成分如膽酸、血清蛋白等。這些成分干擾測定并可能導致一些虛假的結果。根據此項研究提示，腫瘤病變極有可能存在特異性標記物，但限于目前檢測手段存在未知因素的干擾，尚未有研究報告[30]。

5．鈣連接蛋白(S100 P)：多個研究發現S100 P是胰腺癌的早期標志物，并參與腫瘤進展過程。并有研究報告鈣連接蛋白S100 P在MCNs中的水平是正常導管上皮的102倍[5]。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.02.025

上海市教委科研創新重點項目(11ZZ72)

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

湛先保，Email:xianbaozhan@yahoo.com

2011-05-23)

(本文編輯：呂芳萍)