阿爾茨海默病的影像學診斷現狀進展

許松云單守勤馮玉奎董洪強姜濤于慶潭

(1.濟南軍區青島第二療養院影像科，266071；2.青島401醫院影像科，266071)

阿爾茨海默病的影像學診斷現狀進展

許松云1單守勤1馮玉奎1董洪強1姜濤2于慶潭1

(1.濟南軍區青島第二療養院影像科，266071；2.青島401醫院影像科，266071)

阿爾茨海默病(AD)是一種神經系統退行性疾病，其高發病率和較差預后為老齡化社會帶來很大的負擔。由于早期臨床干預可以改善其預后，故早期診斷就顯得尤為重要，本文就該病早期診斷的神經影像學進展予以綜述。

阿爾茨海默病；磁共振成像；正電子發射斷層顯像術；體層攝影術

隨著人們壽命的延長，老年人群癡呆的患病率迅速上升，在60歲以上的人群中年齡每增加4～5歲癡呆患病率增加1倍，80歲以上年齡組逾1/3者患有癡呆。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是所有年齡組癡呆性疾病中的最常見類型。目前我國約有400萬癡呆患者，其中主要是AD病人；在美國，每年死于AD的人數超過10萬，成為繼心臟病、腫瘤和卒中之后的第四位死亡原因[1-2]。

AD的特征性病理改變包括：神經斑(neuritic plaque)、神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)和基底前腦膽堿能神經元(basal forebrain cholinergic neurons)丟失。AD確診需要腦組織活檢或尸檢，廣泛應用的2個病理標準是Khachaturian標準和CERAD標準，根據臨床資料、實驗室檢查和影像學表現作出的診斷[3]。除一系列生化標記外，近年來神經影像學在AD的診斷和鑒別診斷中的作用也越來越顯著。檢查方法主要包括兩方面，即AD的結構影像學及功能影像學檢查。

1 AD的結構影像學檢查

1.1 常規CT和MRI檢查方法 AD患者在CT和MRI上主要表現為腦萎縮，按照其累及部位的不同可分為灰質和白質萎縮，前者表現為腦溝和腦裂增寬、加深；后者主要是腦室擴大。由于對AD診斷的敏感性和特異性較低，僅用于粗略評價大腦的萎縮程度并初步排除某些可引起癡呆的其他疾病，如正常顱壓性腦積水和顱內腫瘤等[4]。

1.2 CT和MRI的定量檢查方法 包括線性和體積測量兩種。AD患者腦損害最早局限于內嗅皮質(entorhinal cortex)，然后擴展到海馬和新皮質，因此測量早期患者的內嗅皮質可能有益。線性測量內嗅皮質厚度提示AD患者內嗅皮質受累最早，萎縮最重[5]。因此，其對鑒別AD患者與正常老年人有一定價值。海馬萎縮的線性測量也能鑒別AD患者和健康對照者，其中以顳角寬度這一指標敏感性較高。盡管線性測量具有簡單、易行、快速的優點，但體積測量方法更為準確。目前，應用最為廣泛的測量法是半自動軌跡界限法(semiautomated tracing threshing method)，用于測量最早受損腦區——內顳葉結構，有助于疾病的早期診斷。研究顯示[6]，輕度認知功能障礙患者內顳葉結構的萎縮預示著將進展為AD。內嗅皮質體積的減小是AD患者敏感性的預測指標，其準確性達84%左右。最近一項研究顯示，正常人進展為輕度認知功能障礙或AD，其海馬、內嗅皮質及整個大腦每年的萎縮率比生理退化者嚴重；輕度認知功能障礙轉化為AD者，其腦萎縮程度比輕度認知功能障礙穩定者嚴重；AD進展迅速者腦萎縮程度比進展緩慢者嚴重[7]。另一項測量腦萎縮的方法基于體元的形態測量(voxel-based morphometry，VBM)法顯示，輕度認知功能障礙患者內顳葉灰質減少是其特征，而更廣泛的皮質灰質減少可能是AD的特點。

由于解剖性測量結果受個體差異、年齡、病程以及疾病嚴重程度等多種因素的影響，因此使其對AD的診斷受到一定程度的限制，應結合臨床和腦功能影像學綜合分析，作出判斷。

2 AD的功能影像學檢查

腦的功能影像學檢查能夠幫助我們觀察到AD患者主要的病理學特征——神經元丟失、神經原纖維纏結沉積、膽堿能耗竭、老年斑等，有利于理解AD的病理生理學機制。由于大腦局部病變早期常是血流及代謝活動的改變，后期才是結構的變化，所以要早期發現大腦局部的變化，功能影像學技術在辨認疾病早期的病理變化上較傳統CT和MRI有一定的優勢[8]。功能影像學技術包括單光子發射計算機體層顯像技術(SPECT)和正電子發射計算機體層顯像技術(PET)以及功能性磁共振成像(fMRI)、磁共振波譜成像(MRS)等。

2.1 SPECT檢測技術 SPECT可通過檢測腦組織對親脂性的示蹤劑如99mTC-六甲基丙烯氨 (HMPAO)或N-異丙基-P-碘苯丙氨的攝取情況來評價相對腦血流灌注量，進而反映腦功能情況。

SPECT研究顯示[9]，最終演變為AD的輕度認知功能障礙患者后扣帶回皮質低灌注，該部位的低灌注預示著進展為AD的危險性很大。和正常組織相比，AD患者顳頂葉的灌注減低，基底節、丘腦、腦干和小腦基本不受影響，這是AD的特征性表現，在疾病早期可發現此變化，且灌注異常和認知障礙相平行。

2.2 PET檢測 PET是一種借助掃描放射性示蹤劑在人體內活動，獲取細胞活動或代謝信息，并用以成像的核醫學檢查方法，也是目前應用最廣泛的分子影像學技術。是根據神經元活動與葡萄糖代謝和腦血流密切相關的特性，通過靜脈注射放射性核素如18氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)評估大腦的葡萄糖代謝和腦血流灌注。根據探測的γ射線形成腦的PET影像[10]。

PET在AD的神經影像學方面主要有兩種運用：用于測定靜息狀態下腦代謝以及激活狀態下腦代謝。靜息狀態下，PET觀察顯示輕度認知功能障礙患者低代謝區僅局限在內嗅皮質和海馬部位，內嗅皮質低代謝能有效地將輕度認知功能障礙患者從正常人中區分出來，內嗅皮質代謝率較低的正常人發展為輕度認知功能障礙的危險性增加。而AD患者則表現為新皮質聯合區及后扣帶回部位的腦血流減少、葡萄糖代謝降低，左、右可不對稱。兩側枕葉、中央前、后回、皮質下基底節區、丘腦、小腦等部位葡萄糖代謝影響相對較小。代謝降低出現在頂葉、顳葉皮質，然后擴展到額葉前區。典型的過程首先影響頂葉上部，然后向前、向后擴展，影響頂葉前部、顳葉上部及額葉前區。這些低代謝區與認知缺損相關[11-12]。

PET測定大腦的葡萄糖代謝率主要反映神經突觸活性。AD患者葡萄糖代謝缺陷的嚴重程度與尸檢發現的神經元脫失及神經膠質細胞增生的程度密切相關，與認知障礙的程度相平行。

和SPECT相比，PET反映的代謝缺陷更準確，能敏感地發現更早期的AD患者。在患者沒有明顯認知障礙、行為改變前，只是主訴記憶力下降時，PET檢查就能發現這些患者的顳頂葉及扣帶回區域葡萄糖代謝率降低，以扣帶回最為顯著[13]。

用認知激活試驗研究PET的代謝改變，分析代謝與認知功能的關系，可有助于發現AD患者局部腦組織代謝降低與行為、語言、視覺空間功能障礙的相關性。

有研究顯示[2]，在認知激活試驗執行相同任務時，早期AD患者同與年齡匹配的正常對照組相比，被激活腦區范圍加大，局部腦血流增加。推測患者系通過代償機制來彌補受累區域的功能。

最近，新的PET示蹤劑18F-FDDNP作為分子影像探針，具有高度脂溶性，能透過血腦屏障，聚積于大腦皮質的老年斑和神經原纖維纏結沉積區域，主要是結合到Aβ1-40上，通過PET顯像，其診斷準確率達70%～90%，在認知功能下降的臨床征象出現前，18F-FDDNP-PET就能對AD患者進行早期診斷。并能動態觀察疾病的變化和藥物干預后的療效[14]。

由于PET的檢查費用高、過程繁瑣且有放射性，使其臨床應用受到一定限制，不過其診斷價值越來越被廣泛認可。

2.3 磁共振波譜(MRS)檢測 外加磁場對電子的作用會引起原子核位置的微小變化，即“化學位移”。后者可使原來具有固定的共振原子核所產生的頻率發生少許變化，以波譜形式表現出來，即MRS，將MRI提供的窨信息及MRS提供的化學信息綜合即得到磁共振波譜成像[15]。MRS是利用磁共振現象和化學位移作用，無創性地測量活體腦組織中的某些化學物質，提供相關代謝信息的功能性成像技術。目前通過1H-MRS或31P-MRS技術對活體特定區域腦組織的代謝和生化進行研究，常用觀察指標有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌醇(inositol)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、谷氨酰酸(Gln)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等。N-乙酰天冬氨酸主要位于神經元的線粒體內，被認為是神經元和神經軸突的內源性標志物；膽堿與細胞膜磷脂代謝有關，反映腦組織內總的膽堿含量；肌醇是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前體物，是腦內神經膠質細胞的標志物；總肌酸包括肌酸和磷酸肌酸，含量比較穩定，被用作為對照物[16]。

聯合應用MRI測量海馬容積和MRS測定代謝物可能進一步提高對AD的早期診斷率，但MRS由于技術的原因，目前在AD的鑒別診斷方面特異度仍較低，僅作為輔助研究工具。

2.4 fMRI檢查 應用MR成像技術檢測大腦在接受各種刺激和任務時，腦功能區的活動引起的腦灌注變化，用于皮質活動的功能定位，對局部區域腦的活動進行評價[17]。目前fMRI技術以磁對比劑或以血氧水平依賴(blood-oxygenation-level-dependent，BOLD)對比增強成像的敏感效應為基礎。由于fMRI具有較好的時間空間分辨力、無創性和可重復性的特點，且沒有放射性，可與認知功能檢查同時進行，是評價記憶障礙患者的一個極具潛力的方法。

2.5 灌注成像檢查(MR perfusion imaging，MRP) MR灌注成像是利用靜脈團注射磁性對比劑來測量相對腦血流量(rCBF)、相對腦血容量(rCBV)和平均通過時間(MTT)等血流動力學參數，用于觀察腦的微循環灌注量[18]。常用的對比劑可分為內源性(如動脈水)和外源性(如Gd-DTPA)兩種。磁共振灌注成像和SPECT、PE的檢查結果有可比性，但是MR灌注成像具有檢查時間較短，無需注入放射性核素，可以重復檢查等優點。近期新開發的動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術已經應用于臨床，該技術保留了對比劑增強灌注成像的優勢，同時不需要對比劑，實現真正無創性檢查，而且與SPECT、PET結果較為一致：AD組右側頂下小葉、雙側扣帶回后部及雙側額中回出現低灌注，與正常對照組比較，MCI組的右側頂下小葉低灌注。

2.6 磁共振擴散加權成像 (diffusion-weighted imaging，DWI) 是通過測量水分子擴散運動的情況來反映組織細胞水平的變化。用表觀擴散系數 (apparent diffusion coefficient，ADC)描述組織擴散運動的改變。

有研究顯示[19]，AD患者在海馬、顳葉、扣帶回和頂葉白質的ADC高于正常對照組，其差異具有統計學意義，可能與軸索變性、髓鞘脫失，減少了對水分子擴散的束縛有關。但DWI測量海馬區ADC值的敏感性不高，使其應用受限。最近，有報道報告DWI技術能幫助預測輕度認知功能障礙患者向AD進展的狀況。

新近在DWI技術基礎上發展的擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術可以跟蹤腦白質纖維束的變化，發現AD患者整個腦白質結構除了運動束相對不受累外，其他部位均遭受破壞，但作為診斷工具，對早期AD的診斷價值不大。

3 結論

今天，在全世界任何角落，AD都不會被認為是一種單純的神經科疾病，其帶來的社會問題和潛在影響值得社會矚目。隨著醫學影像革命浪潮的到來，影像學對這種病變的準確診斷和早期發現已經具有不可替代的地位。隨著影像學有關新技術的發展和應用，并結合臨床表現、神經心理學測試及生物學指標，必將提高AD診斷的準確率及早期檢出率，為指導治療提供幫助。

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1005-619X(2012)12-1104-03

2012-10-18)