慢性丙型肝炎治療現狀與進展

池肇春

中國海洋大學青島市市立醫院消化內科 (山東青島，266011)

回眸2011年，在慢性丙型肝炎 (CHC)治療方面取得了巨大進展。2011年歐洲肝臟研究學會 (EASL)首部《HCV感染診治指南》通過《肝臟病學雜志》在線發表;美國肝臟病研究學會 (AASLD)更新了丙型肝炎指南，具體提出了基因1型慢性HCV(丙肝病毒)感染治療方案，為提高持續病毒應答(SVR)率和HCV清除率帶來新的希望。隨著基因學研究的深入，已肯定宿主基因IL28BP編碼干擾素γ，其多態性是丙型肝炎治療后預測患者獲得SVR的強有力因子。隨著非核苷類抗HCV藥物的開發和臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗的實施，一批直接抗病毒 (directacting antiviral，DAA)藥物的問世，給HCV感染的治療帶來了曙光，無干擾素治療方案有望成為現實。

1 抗HCV小分子化合物治療新進展

全世界有1.7～2.0億人感染 HCV，目前標準的治療為Peg-IFN(聚乙二醇干擾素)α/RBV(利巴韋林)聯用48周，結果HCV基因1型患者SVR(治療結束后隨訪6個月或12個月以上療效維持不變，無復發)低于50%(在北美、歐洲和我國基因1型是最常見的感染類型)。采用Peg-IFNα/RBC和DAA三聯治療，SVR從低于50%，提高到70%以上，并有效地縮短了治療持續時間［1，2］。

DAA藥物是指可特異性、靶向作用于HCV感染的藥物，又稱HCV特異性靶向抗病毒治療 (specifically targeted antivival therapy)，近年來DAA藥物研究取得迅速進展，掀開了丙型肝炎治療新篇章。DAA藥物的聯合應用可提高療效，減少藥物的不良反應，并深度抑制病毒變異，預防緊急耐藥發生，成為新的治療趨勢。DAA作用于HCV復制周期，根據其作用機制可分為NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白酶抑制劑、核苷與非核苷類NS5B聚合酶抑制劑與內部結合位點(internal ribosome entry sito，IRES)抑制劑等。

1.1 NS3/4A(non-structural protein 3/4A)蛋白酶抑制劑 在HCV復制周期中，需要宿主與細胞的蛋白酶將HCV RNA基因翻譯產物 (一種蛋白前體)進行酶切處理才能形成其結構蛋白與功能蛋白。NS3/4A蛋白酶就是酶切處理多蛋白前體的酶之一。另外NS3/4A蛋白酶還可抑制內源性干擾素產物而誘導宿主免疫逃逸。因此，NS3/4A蛋白酶抑制劑可抑制病毒復制并修復宿主針對抗HCV的天然免疫應答。蛋白酶抑制劑主要用于標準方案治療復發危險高者、無效應答者和需要縮短療程的患者。

目前NS3/4A蛋白酶抑制劑包括:Telaprevir(特拉潑維，TVR)、Boceprevir(博賽潑維，BOC)、DMC43530、R7227/ITMN-191、MK7009和MK3281、BI201335和 BI207127、Narlaprevir(納拉潑維)、BMS-650032與PHX1766等。TVR和BOC已完成III期臨床試驗，并于2011年5月在美國和歐洲相繼獲準上市。

1.1.1 TVR TVR是研究最多的NS3/4A蛋白酶抑制劑，用于治療CHC HCV基因1型患者，也用于成年代償期肝病，包括肝硬化。在CHC HCV基因1型患者Ⅱ期臨床試驗中，三聯治療比標準治療SVR率提高20%～30%。在初次治療患者或對以前治療無應答患者的Ⅲ期臨床試驗中，發現用三聯治療后，患者SVR改善，推薦將TVR用于初治患者和先前對標準治療無應答的患者。TVR抑制P450(CYP)同功酶3A4，藥物引起或抑制CYP3A4，可影響TVR的濃度，治療最常見的不良反應有腹瀉、惡心、乏力和皮膚干燥［3］。

德國學者Forestier等報告:TVR三聯治療時有幾種病毒和宿主因子可導致治療失敗，這些因子包括年齡、男性、民族、基因型、IL28B基因型、脂肪性變、肥胖和胰島素抵抗。三聯治療能使先前經治患者的SVR率獲得顯著提高。REALIZE的TVRⅢ期臨床試驗提示:先前接受其他治療后復發患者，其SVR率可以達到83%～88%;部分應答患者可以達到54%～58%;先前無反應患者為29% ～33%［4］。Lawitz等用TVR 750mg，q8h+Peg-IFNα-2a 180μg/周 +RBV 1000 mg/d，治療28天，所有12例患者均不能測出HCV RNA。Kumada等［5］報告了 TVR 與 Peg-IFN/RBV 治療HCV基因1型感染新患者多中心、隨機臨床試驗的結果:將126例患者分為兩組，A組63例單用TVR治療12周，與Peg-IFN和RBV聯用24周;B組63例，用Peg-IFN+RBV 48周。結果A組比B組HCV RNA消失快，治療4周時未檢出HCV RNA，快速病毒應答(RVR)A組比B組高 (84%對4.8%)(P＜0.0001)。3級和4級皮膚病，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征 (Stevens-Johnson syndrome)、藥物疹、嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀，如3度貧血 (Hb＜80g/L)A組比B組多見，然而SVR A組比B組高 (73.0%對49.2%)，RBV總量較小。TVR主要用于HCV基因1型患者，2型患者單藥治療后兩周HCV RNA水平降低，但對3型患者治療效果有限［6］。

1.1.2 BOC BOC是HCV絲氨酸蛋白酶NS3抑制劑，新近分別被美國食品與藥品管理局、歐洲醫學機構、加拿大衛生部批準用于治療慢性HCV基因1型感染。它在試管內有強大的抗病毒活性，對抗HCV基因型1a和1b感染。主要代謝途徑是乙二醛還原酶途徑和較少的CYP3A4代謝途徑。治療劑量800mg，3次/d，口服［7］。2011年的報告顯示，標準治療 (standard of care，SOC)HCV基因1型感染患者SVR為40% ～50%，SOC或BOC治療后SVR提高至70%以上。Manns等［8］報告1097例CHC基因1型患者初始治療Ⅲ期臨床試驗結果，隨機分為3個組，所有患者先接受4周的誘導期治療 (用Peg-IFNα-2b和RBV)。此后，363例為隨機對照組再接受44周的Peg-IFN/RBV治療;分出368例為應答指導治療組 (response-guided treatment regimes，RGT)，這一組的特點是根據患者在治療過程中的應答情況判斷預后并調整治療方案，給予個體化治療，即先接受24周三聯治療，8周、24周時不能檢出有HCV RNA者，進一步接受20周的Peg-IFN/RBV治療;其余366例為第3組。RGT后三聯治療48周。結果BOC三聯治療后SVR增加到63%～66%，而Peg-IFN/RBV治療組為38%。非黑人比黑人獲得較高的SVR。在誘導期可預測SVR。研究發現用BOC RGT和固定的持續治療隨機患者之間的副作用不同，貧血是最重要的副作用。結果認為BOC與Peg-IFN/RBV的三聯治療比單純的SOC更有效，而RGT并不能降低SVR率。

Sarrazine等報告對HCV基因1型感染初始患者采用三聯治療可增加SVR率，從標準治療的38%～44%，增高至63%～75% ，將試驗治療患者與單用Peg-IFN或RBV相比，SVR從17%～22%，增加至59% ～66%，且療程縮短至24～48周［9］。BOC也用于標準治療無反應或復發患者的治療，一般很少出現藥物相互干擾，使用安全。主要不良反應包括乏力、頭痛和貧血，三聯治療后味覺異常和貧血的發生率增加［10］。

RVR對獲得SVR有很高的陽性預測價值，早期病毒學應答 (EVR)也是SVR強有力的陽性預測指標。若獲得RVR，或可縮短標準治療的療程而不明顯降低SVR。

1.2 HCV NS5A/NS5B蛋白酶抑制劑

1.2.1 HCV NS5A蛋白酶抑制劑 HCV NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區，研究表明NS5A對HCV復制有調節作用。BMS-790052是第一個在研的NS5A蛋白第一結構域的抑制劑。單一劑量研究結果表明，BMS-790052可迅速降低HCV RNA載量，目前該藥已進入Ⅱ期臨床階段，適用于先前用Peg-IFN和RBV治療12周后無反應 (HCV RNA減少＜2log10)的患者。如能聯合DAA藥物可改善抗病毒效果。有報告患者用兩種DAA藥物治療24周，用NS5A復制復合抑制劑BMS-790052(60mg，1次/d)和NS3蛋白酶抑制劑 BMS-650032(開始600mg，2次/d，進而減少至200mg，2次/d)，終點療效 (治療12周)是部分患者有SVR，9例完成24周治療病例，1例兩周后HCV RNA消失，治療8周和治療結束時9例不能測出 HCV，獲得SVR，治療結束2周后仍不能檢出HCV RNA，無病毒反彈。腹瀉和頭痛一般是輕微的，也是最常見的副反應。結果表明單用 BMS-790052和BMS-650032可以使先前對Peg-IFN/RBV無反應的CHC基因1型患者獲得較高的SVR率［11，12］。

1.2.2 HCV NS5B蛋白酶抑制劑 NS5B聚合酶是RNA依賴的DNA聚合酶，其抑制劑包括核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑。非核苷類蛋白酶抑制劑在HCV不同基因中活性不同，且基因耐藥屏障較低。Filibuvir(PF-00868554)是HCV非核苷類非結構5B(NS5B)RNA依存性DNA聚合酶抑制劑，為了對抗HCV變異，感染個體可接受Filibuvir 3～10天單一治療。NS5B系列通過無性生殖系進入轉位復制系統，M423I/T/V氨基酸突變介導對抗表型，M423突變患者用NS5B蛋白酶抑制劑時，病毒復制能力降低［13］。

11月21日，跨安納托利亞天然氣管道和跨亞得里亞海管道在土耳其和希臘邊境的馬里查河實現對接。據了解，這兩個項目都是“南部天然氣走廊”計劃的重要組成部分。前者是“南部天然氣走廊”計劃中最長的部分，全長1850公里，2015年動工，今年6月開始供氣。后者目前正在建設中，擬從希臘通過阿爾巴尼亞和亞得里亞海抵達意大利。預計2020年向歐洲國家供氣。

2 HCV不同基因型的抗病毒治療與影響抗病毒治療的因素

2.1 HCV不同基因型的抗病毒治療 HCV由于有不同的基因型，因此對抗病毒治療藥物的應答率差異顯著。蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor，PI)對抗HCV變異。Shindo等［14］報告HCV NS3有先天耐藥。HCV基因1型感染患者，于未使用Peg-IFN/RBV治療前檢測HCV結構域非結構3(NS3)有先天耐藥。261例HCV基因1b感染患者在未使用Peg-IFN/RBV治療前檢測HCV NS3氨基酸序列，同時研究患者特征，如治療應答，包括SVR，完成治療后對35例無SVR患者也測定HCV NS3系列。結果261例患者中35例 (13.4%)發現 I153V+T54S/D168E兩種突變，SVR48%，野生型組40%。有兩例無SVR患者，Peg-IFN/RBV治療后出現I153V和E168突變。結論指出，PI耐藥伴NS3突變存在于少數未治療的HCV基因1b感染患者，這些突變在PIs(標準治療)上的影響還不明了，但臨床上應避免進一步發生PI耐藥。有學者認為天然人 IFNβ/γ與 RBV聯合治療CHC基因1b型患者和高病毒載量患者是一個安全有效的選擇［15］。Takita等報告 122例CHC基因 1型和高病毒載量與治療的相關性，63/122(51.6%)患者rs8099917基因型T/T獲得高 SVR率［16］。

一般而言，HCV基因1型患者SVR較低，難以如HCV基因2型患者那樣:SVR可高達86.4%;RVR高達91.4%;EVR者高達83.3%，因此認為基因型和EVR是預測抗病毒療效的獨立因子［17］。隨著三聯治療 (DAA+Peg-IFN/RBV)的開發，初治患者的SVR率有顯著提高［4］。

Sarin等［18］報告了HCV 3型患者現代和將來的治療。基因3型是一個常見的HCV感染類型，用標準治療24周SVR＞70%，對于有脂肪性變、纖維化Ⅱ期或Ⅱ期以上、高BMI(體重指數)和高病毒載量患者，達不到RVR時將考慮48周治療。DAA對基因3型患者初治、無應答和復發患者的作用尚需大量的臨床試驗加以肯定。

2.2 影響抗病毒治療作用的因素 新近開展的全基因關聯研究 (genome-wide association study，GWAS)證明宿主基因 IL28B和ITPA(inosine triphosphatase，次黃苷三磷酸酶)在HCV感染上有重要作用。對Peg-IFN/RBV的治療應答與胰島素對抗、肝脂肪變性和肝纖維化有關［19］。HCV RNA ＞800000 IU/ml的患者，其SVR少于病毒載量低的患者。肝纖維化程度輕 (F2)者，療效優于肝纖維化程度較重 (F3～4)者。血小板減少、中性粒細胞減少、貧血和高膽紅素血癥的患者應用三聯方案治療時，可能出現藥物不良反應或致使療效較差。

Takita等［16］報告，抗病毒治療療效 (SVRs)與BMI、白蛋白、總膽固醇、Peg-IFN和 RBV劑量、rs8099917基因型相關，其中Peg-IFN/RBV劑量和rs8099917基因型最為重要。Sarin等［18］也指出脂肪變性時常伴有HCV 3型基因型感染，纖維化Ⅱ期或大于Ⅱ期、高BMI、高病毒載量時，抗病毒療效減低，在已往治療中由于病毒和宿主因子導致治療失敗的影響因子包括年齡＞50歲、男性、民族、基因型、IL28B基因、脂肪性變、肥胖和胰島素對抗。我國人口中IL28B基因型主要為C/C基因片段 (85%以上)，HCV基因1型感染者對標準治療的SVR率＞70%。

3 IL28B多態性與HCV

編碼3型干擾素 (IFNγ)的 IL28B基因型與HCV感染病毒自發清除和通過治療誘導病毒清除相關。現已證實IL28B基因多態性與HCV抗病毒治療后SVR的獲得以及自發清除的關系非常密切，其中一個起重要作用的是單核苷酸多態性 (SNP)rs12979860。

一項研究顯示，IL28B多態性與SVR的相關性及種族有關。在接受標準治療的白人患者中，rs12979860 C/C基因片段者的SVR率為69%，而C/T者為33%，T/T者為27%;在接受標準治療的黑人中rs12979860 C/C者的SVR率為48%，而C/T者為15%，T/T者為13%。在三聯療法中IL28B基因型也與SVR的獲得有關。在SPRINT-2研究中白人患者rs12979860 C/C的SVR為80%，而C/T患者為71%，T/T患者為50%。ADVNACE研究中白人患者rs12979860 C/C的SVR率為90%，而C/T為71%，T/T患者為73%。因此在治療前應該考慮對患者進行基因型的檢測，以了解患者在治療后獲得病毒學應答的可能性。Cavalcante等［20］報告了 222例 rs12979860和 rs8099917基因型CHC患者用標準治療的效果。結果IL28B rs12979860 C/C獲得 SVR，而 C/T和 T/T治療失敗;IL28B rs8099917 T/T獲得SVR，而G/G和G/T無應答/復發(NR/R)。提示IL28B rs12979860和rs8099917多態性可預測HCV基因1、2、3型治療應答。治療應答有種族差異。在亞洲人群也有相似的結果。遂提出IL28B rs8099917基因型、病毒載量、纖維化和年齡或許影響治療的應答［21］。

Kawaoka等［22］報告了 IL28B多態性對于預測CHC HCV 2a和2b基因型患者采用Peg-IFN/RBV治療的價值，作者回顧性研究719例患者 (基因2a 530例，2b 189例)，160例用標準加聯合治療，559例用Peg-IFN單藥治療。評價預測內容包括HCV RNA、組織學發現、IL28B基因型 (rs8099917、rs12979860和rs12980275)、治療方法和先前治療史。結果HCV RNA病毒載量、治療方法和rs8099917基因型是關乎HCV 2b型治療作用的獨立預測因子，而干擾素單藥治療、病毒載量和rs8099917是HCV 2a基因型患者治療作用的獨立預測因子。在治療的第2周rs8099917帶來急劇的病毒載量降低。

Sarrizin等［23］研究 IL28B宿主基因多態性(rs8099917，rs12980275和rs12979860)在HCV 2/3型患者的重要性。結果是rs12979860 C/C基因型、低年齡、HCV基因2型伴有高SVR，與rs8099917，rs12980275無關，而且rs12979860 C/C基因型伴有RVR。所有三型IL28B基因型在HCV基因型1、2、3感染患者發現均有高病毒載量基線。rs12979860 C/C基因型在不同HCV基因型發生率不同，基因1型為33.9%，基因3型為38.9%，基因2型為51.9%。HCV基因 2/3型感染患者伴有高 SVR率，rs12979860發生率在HCV 1型比基因2/3型患者低，大多數IL28B基因型伴有HCV RNA濃集。

IL28B多態性和HCV核心氨基酸70是標準治療導致SVR的獨立因子。GWAS新近肯定，為了預測治療應答和自發清除HCV，宿主基因變異是關鍵。SNP在19號染色體上的IL28B基因部位，編碼IFN-λ-3，HCV基因1型感染患者對Peg-IFN/RBV治療應答強烈，一個好的應答變化伴有治愈率增加2倍，IL28B也與HCV的自發清除有密切關系，將來可根據 IL28B 基 因 型 提 出 個 體 化 治 療 方 案［24］。Akkarathamrongsin等［25］從血清標本提取基因 DNA，對rs8103142和rs11881222片段進行擴增，用全基因關聯研究，這個試驗敏感性高，可用于測定 SNP基因型，也可用于預測患者對IFN基礎治療的應答。

值得注意的是CHC患者IL28B的變異可影響 γ-GT(γ-谷氨酰轉肽酶)水平和肝臟炎癥程度。Abe等［26］報告364例CHC患者，研究IL28B多態性在病毒生化和組織發生上的作用。結果發現野生型HCV核心氨基酸70和91的比率顯著增加，γ-GT水平顯著降低，同時發現肝的炎癥活動性和纖維化也比較嚴重。多變量分析指出，IL28B等位基因多態性、性別、酒精消費量和肝纖維化是伴有γ-GT升高的獨立因子 。這些結果提示，在慢性 HCV感染患者，IL28B引起不同的細胞因子，因而出現不同的生化和炎癥反應，且導致肝病的進展。

急性HCV感染時為了HCV的自發清除，血清IP-10(蛋白-10)水平增高，對IL28B多態性預測有相關性。IL28B SNP和由血清IFNγ引起的IP-10可預測CHC患者抗病毒治療效果。且發現與IL28B SNPs rs12979860和rs8099917相關 。Beinhardt等［27］對120例急性丙型肝炎 (AHC)患者進行研究，IL28B SNPs rs12979860和 rs8099917用瞬時-PCR(RTPCR)法測定，血清IP-10用酶聯免疫法測定，結果59例 (49.2%)患者 HCV自發清除，IL28B rs12979860 C/C基因型在AHC患者中比對照組更為常見 (62.5%對30.6%，P＜0.001)。因此認為，血清IP-10和IL28B SNPs水平增高引起自發性HCV清除，且需要及早抗病毒治療。

Bochud等［28］分析IL28B多態性與組織學的相關性，隨訪2335例高加索人慢性HCV感染特征，包括炎癥壞死活動 (n=1098)、纖維化(n=1527)、進行性纖維化(n=1312)，IL28B不能預測肝細胞癌發生。CHC宿主基因IL28B變異對IFN應答不好。特別是非1型基因型感染的患者可預測其低纖維化進展。

4 慢性HCV基因1型感染的治療

根據文獻［29］的報道，有如下進展。

4.1 初治患者的治療

4.1.1 推薦BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療。在為期4周的Peg-IFNα和RBV的導入期治療后，推薦 BOC 800mg，3次/d，間隔7～9小時，餐中服用，其三聯治療24～44周。TVR推薦劑量為750mg，3次/d，間隔7～9小時，餐中服用，TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療12周，之后給予Peg-IFNα和RBV治療12～36周。

4.1.2 對于無肝硬化的患者，經4周導入期治療后，給予BOC聯合 Peg-IFNα和 RBV的三聯治療，如HCV RNA在第8周和24周檢測不到，則可給予28周 (4周導入期和24周三聯治療)的短療程治療。對于BOC三聯治療至12周HCV RNA＞100 IU或24周仍可檢出HCV RNA，應停止治療。對于無肝硬化患者給予 TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療，如HCV RNA在第4周及12周檢測不到，即可給予24周短療程治療。對于TVR聯合Peg-IFNα和RBV治療的第4周或12周時HCV RNA＞1000IU/ml和24周時仍然檢測到HCV RNA者，應該停止治療。

4.1.3 對于肝硬化患者，給予BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療48周為1個療程。

4.2 經治患者的治療

4.2.1 對于經過標準的 IFNα或 Peg-IFNα和/或RBV的治療，但出現復發或出現部分應答的患者，推薦給予BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療。

4.2.2 對于標準治療 (IFNα或 Peg-IFNα和/或RBV)無應答的患者，推薦給予TVR聯合Peg-IFNα和RBV的聯合治療。

4.2.3 基于BOC或TVR三聯治療的RGT策略，可用于復發患者的治療，也可用于部分應答患者的治療，但不推薦用于無應答患者。

4.2.4 對于接受BOC聯合Peg-IFNα和RBV的經治患者，如第12周HCV RNA＞100IU/ml，應該停止所有治療，因為患者可能業已發生病毒耐藥 。對于接受TVR聯合Peg-IFNα和RBV治療的經治患者，如果第4周或第12周HCV RNA＞1000 IU/ml，應停止所有治療，因為可能已產生病毒耐藥。

5 丙型肝炎的無干擾素治療有望成為現實

2011年11月舉行的AASLD年會上，研究者報告了正在進行的相關臨床Ⅱb期試驗結果。研究共納入362例基因1型CHC患者并隨機分為5組，分別給予不同劑量BI201335和BI207127，聯合或不聯合RBV，治療方案持續16～40周不等。結果顯示無干擾素的治療方案，即BI201335(NS3/4A)蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑BI207127和RBV聯合治療，在治療4周時可獲得很高的SVR率。未用RBV試驗組12周的病毒學應答低于其他組。會議認為無干擾素治療CHC時代已經到來。

6 結語

全世界HCV感染流行率平均為3% ～5%，約1.7～2.0億人感染 HCV，每年新感染者300萬～400萬。中國自然人群丙型肝炎抗體流行率為3.2%，約有4000萬感染者，感染HCV 10～20年后肝硬化的發生率為10%～20%，一旦發展為肝硬化，每年肝癌發生率為1% ～7%［31］。10多年來 Peg-IFNα/RBV一直是丙型肝炎患者的標準治療。值得注意的是30%～60%丙型肝炎患者對標準治療有禁忌癥。DAA的問世，提高了CHC患者的SVR率，縮短了療程，提高了治愈率。隨著DAA制劑的增加和研究的進展，無干擾素治療CHC已不再遙遠，有望在5年內實現。目前DAA藥物在我國尚未上市前，治療CHC仍用標準方案。

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