小兒慢性乙型肝炎的流行病學特點及治療進展

張 波 蘇婷婷

無錫市第五人民醫院肝科三病區 (江蘇無錫，214007)

1 流行病學

乙肝病毒 (HBV)感染是危害嚴重的全球性的公共衛生問題之一，目前全世界約有20億人 (占總人口的1/3)受到HBV感染［1］，其中3.5億人為慢性HBV感染者，約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)［2］。我國是HBV感染的高發區，感染者約1.3億，每年因乙型肝炎死亡的人數達30萬。我國在每年新發病例中，40%～50%來源于HBV母嬰傳播感染者。

1992年，我國1～59歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，HBsAg陽性率為9.8%，約1.2億人攜帶HBsAg。2006年全國乙型肝炎血清流行病調查顯示，中國1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.2%(已接近2010年降低到＜7%全國控制目標)，1～4歲HBsAg攜帶率僅為1%，與1992年相比下降了90%［3］，主要是由于從1992年，中國衛生部將乙肝病苗納入兒童計劃免疫管理，但接種疫苗需自費，因此在城市和高收入地區乙肝疫苗接種率相對較高，而農村和經濟落后地區則接種率較低。2002年實施將乙肝疫苗納入國家擴大免疫規劃 (EPI)，按照0、1、6接種乙肝疫苗，疫苗費用由政府承擔，但疫苗管理費用由家長負擔。2005年5月，實現所有新生兒免費接種乙肝疫苗。

2 治療原則

2.1 產前和產后干預 我國在每年新發病例中，40%～50%來源于HBV母嬰直接傳播感染者，因此產前和產后干預變得尤為重要。目前有研究表明，產前對于高病毒載量孕婦應用拉米夫定或者替比夫定可以有效減少宮內傳播，產后對HB-sAg陽性孕婦所生的新生兒采用規范的主、被動聯合免疫可以使新生兒的被傳染機會明顯下降。

HBV母嬰傳播包括宮內傳播 (產前傳播)、產時傳播和產后傳播。①宮內傳播是指HBV通過胎盤屏障，引起胎兒宮內感染。宮內感染的發生率可達9.1%～36.7%，是HBV母嬰傳播的重要途徑;②HBV的產時傳播主要是指分娩時胎兒通過產道過程中，吞咽含有HBV的母血、羊水和產道分泌物等或因胎頭吸引及產鉗助產操作時損傷新生兒皮膚黏膜，少量母血滲入胎兒血循環中而造成的感染;③HBV的產后傳播是指通過母乳喂養以及接觸母親唾液等而感染HBV。

韓國榮等［4］將替比夫定用于妊娠晚期高病毒載量母親，可以減少宮內感染的機會，接受替比夫定治療的患者在妊娠以及產時未發現有不良反應或并發癥。蘇關關等［5］對服用拉米夫定過程中懷孕且不愿終止妊娠而繼續服藥的38例孕婦隨訪中發現，HBV母嬰傳播阻斷率為100%，也未發現嬰幼兒發育異常情況，說明孕婦妊娠晚期服用拉米夫定l00mg/d可能是安全的。2005年王明堂等［6］將64例HBsAg、HBeAg雙陽性，且HBV DNA陽性婦女分為兩組，每組32例，治療組患者給予拉米夫定口服l00mg/d，療程至分娩后停服，對照組不用任何藥物。結果治療組新生兒HBV感染率為0(0/32)，對照組為25%(8/32)，兩組新生兒HBV感染率比較，差異有顯著性意義 (P＜0.05)，說明應用拉米夫定可以有效阻斷母嬰傳播。

對HBsAg陽性孕婦所生的新生兒，目前推薦主、被動聯合免疫，即出生12小時內注射乙型肝炎免疫球蛋白100U，同時注射乙肝疫苗，效果優于單用乙肝疫苗對HBV母嬰傳播的阻斷［7］。

2.2 兒童慢性乙型肝炎 (CHB)抗病毒治療目標 兒童CHB抗病毒治療總體目標與成人相似，即最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生，從而改善患者生活質量和延長存活時間［8］。

2.3 治療時機 既往一直沿用肝功能即丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的檢測作為評估有無肝臟活動性病變、是否需要抗病毒治療以及預后判斷的指標，但存在一定缺陷。研究表明，血清ALT正常也可有慢性活動性病變甚至嚴重慢性肝病。張鴻飛等對1230例經肝臟組織病理診斷兒童CHB的研究顯示，兒童CHB絕大多數缺乏典型臨床癥狀;292例ALT正常的HBV攜帶者中，有261例 (89.4%)修正診斷為慢性活動性乙型肝炎，21.3%的CHB患兒被誤診為“健康攜帶者”而延誤抗病毒治療［9］。因此，在治療時機把握上還有待進一步探討。

2.4 藥物治療 小兒CHB的治療包括抗病毒治療、抗炎、抗氧化和保肝、免疫調節治療以及一般輔助治療等，但是抗病毒治療在其中起非常重要的作用。

經美國食品藥物管理局 (FDA)批準的成人CHB抗病毒藥物有兩種干擾素 (IFN)(普通IFN-α和長效干擾素PEG-IFN)和5種核苷 (酸)類似物 (拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋)。而其中普通IFN-α、拉米夫定和阿德福韋酯批準可用于2歲以上兒童［10］。兒童抗病毒治療的指征和適應證參考成人標準，但由于不同的年齡段、病變情況、個體免疫以及依從性的差別等，抗病毒藥物的選擇和個體化針對治療顯得比成人更為重要［11］。

2.4.1 干擾素 兒童與成人相比，IFN-α治療不良反應相對輕且較少見。其近期不良反應主要表現為流感樣癥狀、發熱、輕度食欲減退，經或不經對癥處理可緩解，不影響治療;個別患兒有一過性耳鳴、皮疹、一過性 (2～3周)白細胞減少，多可自行緩解;隨訪觀察，未見其影響生長發育，但對嬰幼兒及有高熱驚厥者的治療初期應嚴密觀察體溫，及時合理處置;出現中性粒細胞和血小板持續下降時，酌情減量或停藥嚴密觀察，及時對癥治療;極少數患兒在療程中出現黃疸或精神癥狀，應立即停藥并進行相應處理。普通干擾素用于兒童患者的推薦劑量為每次3～5 MIU/m2體表面積，最大可達每次10 MIU/m2體表面積，隔日1次;PEG-IFNα-2a為104μg/m2，1次/周;PEG-IFNα-2b 為 1.5μg/kg，每周 1次。α-IFN最初的療程為半年，目前公認的是α-IFN療程至少1年才能獲得較好的療效，延長療程可提高HBeAg和HBsAg清除率。α-IFN抗病毒治療應答的主要預測因素是治療前ALT水平高，HBV DNA水平低，獲得感染的時間晚，有肝臟活動性病變等。

PEG-IFNα已用于成人CHB的治療，FDA已批準用于兒童丙型肝炎治療，一些探索性研究PEG-IFN在兒童患者的治療中，療效、依從性優于普通α-IFN且不良反應少。2010年張鴻飛在APASL報告了PEG-IFNα-2a延長療程 (96周)治療45例兒童HBeAg陽性CHB，結果顯示療程至48周HBeAg轉換率為23.8%，96周高達91.9%，48周后無一例HBsAg消除，96周則達18.9%。

2.4.2 核苷類似物 拉米夫定用于兒童的治療劑量為每天3mg/kg(最大量100mg/d)，認為是安全、有效的。由于目前拉米夫定口服溶液未在我國上市，12歲以下兒童CHB的治療國內仍用成人片劑，經過計算折成片劑的比例分服。

阿德福韋酯2002年9月由美國FDA批準在美國上市，2010年在美國批準用于治療兒童CHB的治療，2～7歲組阿德福韋酯每日口服0.3mg/kg(最大劑量10mg/d)，7～12歲組阿德福韋酯每日口服0.25mg/kg(最大量10 mg/d)［12］，12～18歲，阿德福韋酯每日口服10mg;阿德福韋酯在兒童及青少年中使用安全性耐受性好［13］，所有副反應都是輕微的，沒有發現明顯的腎臟毒性，用藥48周未發現病毒變異。

恩替卡韋、替比夫定均經美國FDA批準用于大于15歲兒童的治療，更小年齡兒童的治療效果和安全性尚待臨床試驗進一步證實［14］。俞海英等［15］在2007年12月經患兒家長簽署知情同意書后，把恩替卡韋用于治療對干擾素無效、對拉米夫定和阿德福韋酯耐藥的兒童 CHB，劑量為每日0.01～0.02mg/kg，最大劑量為0.5mg/d;在2008年12月經患兒家長簽署知情同意書后，把替比夫定用于治療對干擾素無效、對拉米夫定和阿德福韋酯耐藥的兒童CHB，每日劑量10mg/kg，最大劑量600mg/d，均未發現明顯的不良反應，與正常兒童比較，身高和體重上無差別。但是，由于兒童CHB患者抗病毒耐藥風險大，且耐藥導致的后果可能大于抗病毒治療帶來的益處，對具有嚴重肝病的患者開始臨床試驗前需謹慎選藥［16］。

2.4.3 對特殊兒童CHB的治療 國內研究拉米夫定治療HBV相關性腎炎患兒也取得了較好效果。

3 存在問題

目前對于兒童CHB抗病毒治療雖然有一些共識，但仍存在一些問題。如:生命早期感染易形成病毒的整合 (HBV DNA的整合)，cccDNA不易清除［17］;有作者認為CHB在兒童期不必治療，可等至成人期再治療，會造成治療時機延誤;兒童CHB只要ALT正常就不需要治療，忽略隱匿型肝臟活動性病變;母嬰垂直傳播的兒童CHB治療無效，片面強調治療的難度，沒有重視早期治療效果和意義;還有就是忽略了抗病毒治療相關因素，忽視個體化和依從性，治療時機選擇不當、劑量及療程不合理等問題。因此，開展兒童CHB抗病毒治療相關研究是目前的重要課題，尤其在治療時機、抗病毒方案、序貫治療、聯合治療的時機、聯合應用藥物的選擇等方面還需要進行大量深入的研究工作。

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