阿德福韋酯對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察

曹 榮 胡旭東 程海林 柏 濤 黃少平 夏 冰 甘洪穎

武漢市醫療救治中心肝病科(湖北武漢，430023)

拉米夫定 (LAM)是最早用于治療慢性乙型肝炎 (CHB)的核苷類似物，能有效抑制乙型肝炎病毒 (HBV)的復制而廣泛應用于臨床，但其所帶來的YMDD耐藥變異問題也日益突出。我們采取單用或聯用阿德福韋酯治療拉米夫定YMDD耐藥的CHB患者，取得了一定的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008年5月-2010年5月門診和住院收治的拉米夫定YMDD變異耐藥的CHB患者80例，男49例，女31例，年齡19～61(39.5±9.8)歲。臨床診斷符合2000年 (西安)全國病毒性肝炎和肝病學術會議修訂的病毒性肝炎防治方案的標準［1］，且符合下列入選條件:治療前連續服用LAM至少1年，HBV DNA≥105copies/ml，血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)超過正常值上限 (ULN)但≤10×ULN，經檢測發現YMDD變異 (采用特異性引物體外擴增技術檢測，試劑盒由杭州博康公司提供)，排除其他肝病、肝硬化或肝癌者。將80例患者隨機分為治療組40例和對照組40例，兩組患者在性別、年齡、癥狀及治療前實驗室檢查結果方面差異無顯著性意義 (P＞0.05)。見表1。

1.2 治療方法 治療組40例患者繼續給予拉米夫定 (葛蘭素史克公司)100 mg/次口服，1次/d，同時給予阿德福韋酯(賀維力，葛蘭素史克公司)10mg/次口服，1次/d，治療72周;對照組40例患者單用阿德福韋酯10mg/次口服，1次/d，治療72周。

1.3 實驗室檢查 采集兩組患者治療前、治療12周、24周、48周、72周時的血液標本，分別檢測HBV DNA定量(羅氏公司Lightcycle PCR儀及其試劑，HBV DNA＜1.0×103拷貝/ml為檢測下限)、ALT(采用貝克曼全自動生化分析儀檢測)及HBeAg/HBeAb(采用Abbott酶聯免疫吸附法)。并觀察血常規、尿常規、腎功能及藥物不良反應。

表1 兩組患者的基線值比較

1.4 統計學方法 率的比較采用卡方檢驗，計量資料的比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療不同時段血清HBV DNA陰轉率的比較兩組在12、24、48周HBV DNA轉陰率均呈逐步提高 (P＞0.05)，而在72周時治療組明顯高于對照組且差異有統計學意義 (P＜0.05)。提示單用阿德福韋酯或與拉米夫定聯用，均對病毒復制有較好抑制作用，但隨著時間延長兩藥聯用效果更好。治療后兩組HBV DNA轉陰情況 (HBV DNA＜1.0×103拷貝/ml)見表2。

表2 兩組患者治療不同時段HBV DNA陰轉情況比較

2.2 兩組患者治療不同時段血清ALT復常率的比較 兩組ALT復常率在12、24、48周比較差異無統計學意義 (P＞0.05)。72周時兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者ALT復常情況比較 (%)

2.3 兩組患者治療不同時段HBeAg陰轉率及HBeAg/HBeAb血清學轉換率比較 兩組治療12、24、48、72周時HBeAg陰轉率及HBeAg/HBeAb血清學轉換率無統計學差異。見表4。

2.4 阿德福韋酯耐藥情況分析 對照組中5例患者于72周出現病毒學突破 (均伴有ALT升高，HBV DNA定量出現反跳現象)，經檢測2例為rtA181V突變，1例為rtA181T突變，2例為rtN236T突變;阿德福韋酯耐藥發生率為12.5%(5/40)，5例患者在阿德福韋酯治療期間HBV DNA水平均未降至檢測限以下。治療組中無患者出現病毒學突破。兩組間的阿德福韋酯耐藥發生率差異有顯著性意義 (P＜0.05)。

2.5 不良反應 治療期間兩組患者耐受性良好，無患者因血清肌酐升高或其他腎功能損害而停藥，均未發生嚴重不良事件。

3 討論

拉米夫定是第一個被批準用于抗HBV的核苷類似物，但長期使用易導致YMDD變異而耐藥，從而導致乙型肝炎的復發。阿德福韋酯與拉米夫定同為核苷類似物，但二者的作用機制不同，由于阿德福韋酯作用于DNA多聚酶的不同靶點，其抗病毒作用位點不同于拉米夫定［2］。目前已證實阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥性，并對HBV野生株和YMDD變異株均有抑制作用［3］，而成為拉米夫定耐藥后首選藥物。

阿德福韋酯對YMDD變異的病毒有較強的抑制作用［4］，但對野毒株作用較弱［5］;LAM對YMDD變異株無效，但LAM耐藥后對野生病毒株仍敏感［6］。本研究結果提示，單用阿德福韋酯或與拉米夫定聯用，均對抑制病毒復制及生化學改善有較好作用，但隨時間延長，在72周時兩藥聯用HBV DNA轉陰率及ALT復常率明顯高于對照組 (P＜0.05)，其原因可能是在停用拉米夫定單用阿德福韋酯過程中，HBV野生株大量復制，耐藥株會逐漸被野毒株所取代，而單用阿德福韋酯對野生株作用相對較弱，不能有效抑制病毒的復制所致。另外，可能隨療程延長，出現新的針對阿德福韋酯耐藥株導致再次出現病毒學突破。對照組中有5例患者于72周出現病毒學突破 (均伴有ALT升高，HBV DNA定量出現反跳現象)，經檢測兩例為rtA181V突變，1例為rtA181T突變，兩例為rtN236T突變，阿德福韋酯耐藥發生率為12.5%(5/40)。而治療組中無患者出現病毒學突破0%(0/40)，兩組間比較差異有顯著性意義 (P＜0.05)。Yeon等對67例拉米夫定耐藥患者研究發現，阿德福韋酯單藥治療易出現對阿德福韋酯耐藥，阿德福韋酯的耐藥變異率在第1年為6.4%，第2年為25.4%［7］。另有研究發現，拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯，可提高療效，降低對阿德福韋酯耐藥發生率［8］。多項臨床研究決定了目前新的觀點認為二者聯合長期使用可以明顯降低耐藥出現［9，10］。

綜上所述，單用阿德福韋酯或與拉米夫定聯用，均對抑制YMDD變異耐藥的CHB患者HBV復制及生化學改善有較好的作用，但隨著時間延長，拉米夫定與阿德福韋酯長期聯合應用不僅可提高拉米夫定耐藥患者病毒學及生化學療效，且可減少病毒突破及生化反彈，減少耐藥發生，安全性良好，效果優于阿德福韋酯單藥治療。

表4 兩組患者治療后HBeAg陰轉率及HBeAg/HBeAb血清學轉換率比較

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