“從腎論治”小兒癲癇的臨床研究*

戎 萍，張喜蓮，馬 融，李新民，楊常泉

“從腎論治”小兒癲癇的臨床研究*

戎 萍，張喜蓮，馬 融，李新民，楊常泉

[目的]評價益腎填精法治療小兒癲癇強直-陣攣性發作的有效性與安全性。[方法]以強直-陣攣性發作患兒為研究對象，隨機分為3組，分別予茸菖膠囊、抗癇膠囊、卡馬西平治療1年，觀察患兒癲癇發作頻率、持續時間、腦電圖、中醫證候、認知功能的測定及肝腎功能等安全性指標，進行療效評定。[結果]在改善疾病療效方面，三者效果相當（P>0.05）；在改善中醫證候方面，茸菖膠囊與抗癇膠囊療效相當，均優于卡馬西平（P<0.05）；在改善認知功能方面，茸菖膠囊比抗癇膠囊及卡馬西平具有突出的優勢（P<0.05）。[結論]以益腎填精法為主的茸菖膠囊具有抗癇與益智雙重作用，安全有效，從而為小兒癲癇“從腎論治”提供了可靠的臨床依據。

益腎填精法；小兒癲癇；認知損害

癲癇是小兒神經系統常見疾病之一。小兒處于不斷生長發育過程中，由于癲癇的反復發作及長期抗癇西藥的應用等因素，癲癇患兒認知損害的發生率達30%～40%[1]。雖然通過正確使用抗癇西藥，癲癇控制率達75%～85%，但對其所伴發的認知損害尚無較好的治療措施。如何在抗癲癇的同時，改善患兒認知功能，提高生活質量，成為近年來國內外學者十分關注的課題。導師馬融教授充分發揮中醫藥優勢，針對癲癇伴認知損害患兒，根據中醫腎-精-髓-腦的密切關系及小兒“腎常虛”的生理特點，提出“腎虛精虧、風痰閉阻”為其病機關鍵，確立了“益腎填精”為主的治法，研制了茸菖膠囊，重在抗癇的基礎上，改善認知功能，抗癇與益智并舉，臨床應用取得了良好效果。

1 臨床資料

全部病例均來源于天津中醫藥大學第一附屬醫院兒科門診及住院患者，選擇符合觀察條件的患兒100例，按隨機數字表法隨機分為3組，完成全部試驗觀察91例，脫落剔除9例。3組患兒的性別、年齡、病程及治療前發作頻率、發作持續時間、腦電圖、中醫單項癥狀、智商指數比較，經統計學處理，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1 西醫發作類型診斷標準 參照沈曉明主編的衛生部“十一五”規劃教材、全國高等醫藥教材建設研究會規劃教材《兒科學》中小兒癲癇-強直陣攣性發作的診斷標準[2]。

1.2 中醫證候診斷標準（腎虛精虧、風痰閉阻證） 依據國家中醫藥管理局1994年發布的《中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫病證診斷療效標準·癇病》腎虛精虧、風痰閉阻證的診斷標準[3]。發則卒然昏仆，目睛上視，口吐白沫，手足抽搐，喉中痰鳴。發作間期見腰膝酸軟、畏寒、四肢不溫等癥狀，舌質淡紅，苔白膩，脈滑。中醫證候采用積分法。

1.3 納入標準 1）符合癲癇強直-陣攣性發作腎虛精虧、風痰閉阻證診斷標準。2）伴有注意力不集中，焦慮，易激惹，恐懼，自卑，煩躁，固執，多動，沖動，反應遲鈍，學習困難，記憶障礙等認知損害癥狀。3）年齡在4～16周歲。4）觀察前6個月內，發作不少于6次。

1.4 排除標準 1）不符合上述診斷標準和納入標準者。2）經檢查證實由腫瘤、腦外傷、腦血管疾病、先天性異常、腦寄生蟲病、代謝障礙等引起的繼發性癲癇。3）合并心血管、肝腎和造血系統等原發性疾病及精神病患者。4）過敏性體質或對已知試驗用藥成分過敏者。5）患兒不能合作或正在參加其他藥物試驗者。

2 研究方法

2.1 分組及治療 入選病例按隨機數字表法隨機分為3組。茸菖膠囊組：予茸菖膠囊口服，4～7歲，每次3粒；8～10歲，每次 4粒；11～16歲，每次 5粒。每日3次。抗癇膠囊組：予抗癇膠囊口服，5歲以下兒童，每次按1歲1粒計算藥量；6～10歲，每次7粒；10～16歲每次8粒。每日3次。卡馬西平組：予卡馬西平口服，10～20 mg/（kg·d），分次服用，每次50～400 mg，以控制發作為準。需逐漸加量，10天內加至最低有效劑量10 mg/（kg·d）。治療6個月為1個療程，連續觀察2個療程。

2.2 合并用藥規定 1）治療組就診前服用抗癲癇西藥者，原抗癲癇西藥與抗癇膠囊同服1個月，從第2個月開始漸減其用量。停西藥后6個月為第1個療程。2）除規定用藥外，觀察期間不使用其他抗癲癇的中、西藥物及與本病治療相關的其他療法。3）本著保護受試者安全原則，對處于癲癇持續狀態患兒，可采取相應治療措施。

2.3 主要觀測指標

2.3.1 疾病療效指標 主要包括：發作頻率、發作持續時間、發作時表現、腦電圖。其中前3項分別于治療前、每次復診及觀察結束時觀測。腦電圖分別于治療前及治療后測定。

2.3.2 中醫證候療效指標 主癥：神昏、抽搐、認知損害。次癥：發作先兆，發作期表現（喉中痰鳴、口唇紫紺、發作后乏力嗜睡），發作間期表現（腰膝酸軟、畏寒、四肢不溫、腹脹、便溏、納差），舌脈表現。

2.3.3 腦電圖療效指標 腦電圖積分：0分，正常；2分，輕度異常；4分，中度異常；6分，重度異常。

2.3.4 認知功能測驗 智力測驗：根據《中國修訂韋氏兒童智力量表》[4]、《中國修訂韋氏幼兒智力量表》測定患兒的智商指數。包括測定言語智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及總智商（FIQ）[5]。行為測驗：采用Achenbach兒童行為量表（CBCL）。

自制家長問卷：主要調查服藥前后認知和行為方面的改變，包括學習成績、記憶力、反應思維能力和異常行為。分別于治療開始時、治療6個月、治療12個月做韋氏智測和行為測試。

2.3.5 安全性指標 可能出現的不良反應、血、尿、

便常規、心電圖、肝腎功能。

2.4 療效判定標準

2.4.1 疾病療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則·第一輯·中藥新藥治療癇證的臨床研究指導原則》制定[6]。臨床痊愈：發作完全控制1年，腦電圖恢復正常。顯效：發作頻率減少75%以上，或與治療前發作間隔時間比較，延長半年以上未發作，腦電圖改變明顯好轉。有效：發作頻率減少50%～75%，或發作癥狀明顯減輕，持續時間縮短1/2以上，腦電圖改變有好轉。無效：發作頻率、程度、發作癥狀、腦電圖均無好轉或惡化。

2.4.2 中醫證候療效評價標準 臨床痊愈：主癥積分為0，證候積分減少為95%。明顯改善：分值減少≥66.7%（2/3）以上。改善：分值減少≥33.3%（1/3），＜66.7%（2/3）。無改善：分值減少33.3%以下。

2.4.3 智商指數改善情況評定標準 顯效：智商指數提高≥15%。有效：智商指數提高≥10%，＜15%。效差：智商指數提高≥5%，＜10%。無效：智商指數提高＜5%。

2.5 統計學處理 計量資料采用方差分析，等級資料采用Ridit分析，全部資料均通過SPSS 18.5軟件包在微機上操作。

3 結果與分析

3.1 疾病療效比較 見表1。

表1 3組總療效比較 例（%）

經Ridit分析，3組總療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組兩兩比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示3種藥物治療小兒癲癇強直-陣攣性發作的抗癲癇作用無顯著差別。

3.2 中醫證候療效比較 見表2。

表2 3組中醫證候療效比較 例（%）

經Ridit分析，3組中醫病證療效比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。3組兩兩比較，茸菖膠囊組和抗癇膠囊組均優于卡馬西平組（P＜0.05）；茸菖膠囊組與抗癇膠囊組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.3 認知功能改善療效比較

3．3.1 認知損害癥狀改善比較 見表3。

3組治療前后自身比較：經配對t檢驗，茸菖膠囊組與抗癇膠囊組差異有統計學意義（P＜0.05），卡馬西平組差異無統計學意義（P＞0.05）。療后3組組間比較：經Ridit分析，茸菖膠囊組與抗癇膠囊組均與卡馬西平組差異有統計學意義（P＜0.05），茸菖膠囊組與抗癇膠囊組差異無統計學意義（P＞0.05）。提示在改善認知功能方面，茸菖膠囊與抗癇膠囊療效相當，優于卡馬西平。

表3 3組認知損害改善情況比較（±s） 分

表3 3組認知損害改善情況比較（±s） 分

注：與卡馬西平組比較，*P＜0.05；治療前后自身比較，#P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后 差值茸菖膠囊組 31 3.35±1.74 0.65±0.95* 2.71±1.83#抗癇膠囊組 30 3.60±1.33 1.27±1.11* 2.33±1.18#卡馬西平組 30 3.27±1.62 2.73±1.53 0.53±1.17

3.3.2 智商指數改善情況比較 見表4。

表4 智商指數改善情況比較 例（%）

經Ridit分析，3組智商指數改善情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。茸菖膠囊在智商指數改善方面，明顯優于卡馬西平和抗癇膠囊（P＜0.05）。

3.3.3 智力測驗分數比較 見表5。

結果提示茸菖膠囊在改善言語智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及總智商（FIQ）及各分測驗結果方面均與卡馬西平組差異有統計學意義（P＜0．05）；與抗癇膠囊組比較在譯碼方面差異有統計學意義（P＜0．05），其他各項測試差異無統計學意義（均P＞0．05）。

4 討論

小兒癲癇伴認知損害已引起普遍關注，控制發作的同時，改善認知能力，提高生活質量，已成為當前治療癲癇的最終目標。癲癇患兒的認知損害臨床常表現為：智力缺陷，注意力分散，學習困難，煩躁，活動亢進和侵犯行為等。腎與腦密切相關，腎藏精，主骨生髓通于腦；腎精化元氣，元氣化元神，腦為神之主，腎為神之根。導師馬融教授根據上述中醫理論及小兒“腎常虛”的生理特點，提出“精虧虛、風痰閉阻”為癲癇伴認知損害的病機關鍵，治療宜抗癇與增智并舉，確立了益腎填精為主的治療法則，研制了茸菖膠囊[7]。方中鹿茸為血肉有情之品，味甘、咸，生精補髓，養血益陽；石菖蒲辛溫芳香，豁痰理氣，開竅寧神，兩藥合用，填精生髓，豁痰開竅，同為君藥。菟絲子辛甘性平，補腎益髓，配合鹿茸填精充髓，補腦益智；膽南星清化熱痰，熄風定驚；天麻甘平，熄風止痙，并配合全蝎、僵蠶熄風止痙，化痰通絡，是為臣藥。半夏燥濕化痰；陳皮理氣健脾；茯苓健脾補中，配合石菖蒲、膽南星健脾順氣，滌痰開竅，是為佐藥。用冰片者，一方面取其芳香走竄，開竅醒神，根據現代藥理研究成果，冰片為一種能有效促進藥物透過血腦屏障的輔助劑，用于復方可領其他藥物直達病所，是為佐使藥；炙甘草甘平，調和諸藥，是為使藥，并可健脾化痰，佐制全蝎、半夏的毒性。諸藥合用，共奏填精充髓，豁痰熄風之功，以達抗癇增智之旨。

表5 3組癲癇患兒治療前后智力測驗分數比較（±s） 分

表5 3組癲癇患兒治療前后智力測驗分數比較（±s） 分

注：與卡馬西平組比較，*P＜0.05；治療前后自身比較，#P＜0.05。

組別茸草膠囊組抗癇膠囊組卡馬西平組例數31 30 30 VIQ PIQ FIQ治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值78.74±8.82 87.42±9.91* 8.68±4.16# 79.61±7.94 89.68±9.16* 10.06±5.60# 79.94±8.25 89.65±8.74* 9.71±5.29#77.73±6.09 83.73±6.50 6.00±3.09# 80.10±5.20 86.70±6.13 6.60±2.95# 80.30±5.88 86.37±6.82 6.07±3.26#77.83±6.55 81.07±6.55 3.23±3.86 80.00±7.04 83.17±8.02 3.17±4.62 79.90±7.25 84.30±7.22 4.40±3.15#組別茸草膠囊組抗癇膠囊組卡馬西平組例數31 30 30分類 算術 領悟治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值9.45±1.23 11.10±1.47* 1.65±1.20# 8.71±1.51 9.39±1.43 0.68±0.45 8.84±1.21 10.10±1.16* 1.26±0.51#9.50±0.90 10.87±1.01 1.37±0.72# 8.77±0.94 9.93±0.98* 1.17±0.38# 8.83±0.70 10.13±0.82* 1.30±0.53#9.43±1.01 10.07±1.11 0.63±0.61# 8.73±0.98 9.03±1.07 0.30±0.60 8.80±0.71 9.33±1.09 0.53±0.82#組別茸草膠囊組抗癇膠囊組卡馬西平組例數31 30 30知識 背數 填圖治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值8.65±1.52 10.16±1.39* 1.52±0.77# 9.94±1.50 11.35±1.33* 1.42±0.56# 9.23±1.12 10.74±1.37* 1.52±0.51#8.67±1.37 10.03±1.19* 1.37±0.56# 9.93±1.39 11.20±1.52* 1.27±0.64# 9.23±1.07 10.53±1.11 1.30±0.47#8.67±1.24 8.90±1.32 0.23±0.68 9.90±1.27 10.20±1.42 0.30±0.60 9.23±1.01 9.83±1.09 0.60±0.50#

本次臨床研究結果表明，在控制小兒癲癇強直-陣攣性發作方面，總療效評定結果茸菖膠囊愈顯率為45.16%，總有效率為77.42%，與抗癇膠囊及卡馬西平療效相當，未表現出顯著優勢。在中醫病證療效方面，茸菖膠囊、抗癇膠囊、卡馬西平3組愈顯率分別為48.39%、46.67%和3.33%，總有效率分別為83.87%、83.33%和43.33%，茸菖膠囊組和抗癇膠囊組均優于卡馬西平組，兩者之間則無差異無統計學意義。在改善認知損害方面，茸菖膠囊較卡馬西平有突出的優勢。韋氏智力測試結果表明：以總智商改善率判斷認知功能改善療效，茸菖膠囊總有效率為54.84%，明顯優于抗癇膠囊（26.67%）與卡馬西平（23.33%）。同時，茸菖膠囊在改善言語智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及總智商（FIQ）及各分測驗結果方面均與卡馬西平組差異有統計學意義（P＜0.05）；與抗癇膠囊組比較在譯碼方面差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步證實茸菖膠囊在改善認知功能方面明顯優于卡馬西平。

盡管由于治療觀察時間較短（1年），還不能反映3種治療方法對長期治療效果的影響，但近期療效已顯示茸菖膠囊在抗癲癇的同時，具有促進認知功能發育的顯著優勢，且治療過程中無不良反應發生，使用安全可靠。初步證實益腎填精法治療小兒癲癇強直-陣攣性發作伴認知障礙的有療效性與安全性，為小兒癲癇“從腎論治”提供了可靠的臨床證據。

[1] 于曉莉，葉露梅.癲癇兒童認知功能影響因素研究進展[J].河北醫藥，2006，28（6）：526.

[2] 沈曉明，王衛平.兒科學[M].第7版.北京：人民衛生出版社，2011.

[3]國家中醫藥管理局發布.中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫病證診斷療效標準·癇病[S].北京：人民衛生出版社，1994：22.

[4] 龔耀先，蔡太生.中國修訂韋氏兒童智力量表[M].長沙：湖南地圖出版社，1993.

[5] 龔耀先，戴曉陽.中國修訂韋氏幼兒智力量表[M].長沙：湖南地圖出版社，1993.

[6]中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：人民衛生出版社，1993：179.

[7] 馬 融，李新民，魏小維，等.益腎填精法治療兒童注意缺陷多動障礙55例臨床研究[J].天津中醫藥大學學報，2007，26（3）：122-124.

Clinical study on treatment from the kidney with pediatric epilepsy

RONG Ping，ZHANG Xi-lian，MA Rong，LI Xin-min，YANG Chang-quan
（First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

[Objective]To evaluate the efficacy and safety of the method of tonifying kidney and essence replenishment in the treatment of pediatric epilepsy tonic-clonic seizure.[Method]In the study,children with Tonic-clonic seizures were randomly divided into three groups.They were treated with Chopped Chang capsule,antiepilepsy capsule and Carbamazepine respectively for one year.Evaluate the efficacy through observing seizure frequency,duration,EEG Figure,syndrome,cognitive function,liver and kidney function and other security indicators.[Results]In the respect of improving disease curative effect,the three methods have similar effect（P>0.05）.Chopped Chang capsule was similar to anti-epilepsy capsule but superior to Carbamazepine in the respect of improving syndrome of TCM(P<0.05).In the respect of improving cognitive function,Chopped Chang capsule was superior to anti-epilepsy capsule and Carbamazepine(P<0.05).[Conclusion]Chopped Chang capsule which based on the method of tonifying kidney and essence replenishment has dual function of anti-epilepsy and increasing the brainpower.It is safe and effective.The study has provided reliable clinical evidence for pediatric epilepsy treatment from the kidney aspect.

method of tonifying kidney and essence replenishment;pediatric epilepsy;cognitive impairment

R729

A

1673－9043（2012）03－0140-04

天津市科技發展計劃重點項目（043113711），獲天津市科技進步獎公益類三等獎，成果登記號：津20085391。

300193 天津中醫藥大學第一附屬醫院

戎 萍（1978-），女，博士在讀，主治醫師，主要研究方向為小兒神經系統疾病。

*通訊作者：馬 融。

2012-06-11）