勃起功能障礙治療藥Avanafil

Avanafil(TA-1790)是美國 Vivus公司從日本Tanabe Seiyaku公司獲得的一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，正在被開發用于治療男性勃起功能障礙(ED)。本品具有與其他PDE-5抑制劑相同的作用機制，但具有獨特的藥動學與藥效學特性，其優勢在于口服吸收更快，這意味著大多數ED患者服藥后可在短時間獲得滿意的勃起功能。至今的一系列臨床研究均顯示，許多ED患者在使用本品后1/2 h內即能成功進行性生活，等效或優于目前市場上的其他PDE-5抑制劑，如目前最佳的ED一線治療藥西地那非(商品名:偉哥)、伐地那非(商品名:艾力達)、他達拉非(商品名:西力士)等，偉哥和艾力達服用后的起效時間約為30 min，西力士為2 h，因此，本品的速效優勢會令它更受ED患者的青睞。而本品的高選擇性則致使其副作用較其他同類產品更少，其背痛和視聽障礙等發生率較低，在長期臨床試驗中本品受試者因不良反應而退出的比例也較低。

本品化學結構式:

藥動學 一項在健康志愿者中進行的開標記藥動學臨床研究比較了avanafil單劑量與多劑量(bid，持續7 d)給藥后的血藥濃度水平，以評價本品1日口服使用2次的可行性，總共15名受試者中有13名被最終納入考察對象。結果，與單劑量組比較，本品多劑量組受試者的血藥濃度未見有明顯的蓄積性增加，表明本品吸收后可快速從循環系統消除;而且進一步驗證了早期臨床研究結果，即本品具較短的血漿半衰期(60～90 min)。

臨床研究 早期的臨床研究表明，avanafil口服后可快速產生療效，但PDE-5抑制劑與心絞痛常用藥硝酸酯聯用，有可能導致嚴重低血壓。在101名健康男性志愿者中進行的一項雙盲、隨機、交叉臨床試驗比較了在分別單劑量口服枸櫞酸西地那非100 mg、avanafil 200 mg或安慰劑后30 min到12 h間再服用三硝酸甘油酯0.4 mg后的心血管效應，結果顯示，西地那非組受試者在使用三硝酸甘油酯后，其站立收縮壓平均最大降低值(25.5 mmHg，1 mmHg= 133.322 Pa)大于avanafil組(20.6 mmHg)和安慰劑組(21.5 mmHg)，且其心率平均最大增加值(22.9次/min)也大于avanafil組(17.6次/min)和安慰劑組(18.8次/min)，其具臨床意義的體位性低血壓發生率也更高。

一項多中心、隨機、交叉臨床試驗中，80名ED患者分別服用avanafil(50、100和200 mg)、西地那非(50 mg)或安慰劑，隨后在20～40、60～80和100～120 min接受視聽性刺激，并采用陰莖硬度檢測系統RigiScan?評價療效反應。結果顯示，avanafil組和西地那非組受試者的陰莖硬度得到相似的提高，但在服藥后最初的20～40 min接受性刺激時，avanalfil各劑量組受試者陰莖根部硬度達60%以上的平均持續時間最長，而在服藥60 min后接受性刺激時，西地那非組受試者陰莖根部硬度達60%以上的平均持續時間最長，表明avanafil口服后可較西地那非更快達到峰效應;兩藥的耐受性均良好，最常見不良反應為面潮紅。

最近美國 FDA已接受了 Vivus公司遞交的avanafil上市申請(NDA)，該NDA是基于3項旨在評價本品安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(TA-301、TA-302和TA-314)的陽性數據，而針對行前列腺切除術后19個月的ED患者的Ⅲ期臨床試驗TA-303陽性結果將作為sNDA的補充資料在晚些時候遞交FDA。其中，TA-301、TA-302和TA-303試驗具有相似的試驗設計，即受試者均有4周的治療前適應期，隨后再進入 12周的治療期，并在服藥后30 min內嘗試性生活;主要終點考察指標為用于評價性生活能力的性接觸指標(SEP2和SEP3)以及國際勃起功能指標(IIEF-EF)分值的改善，次級指標則包括受試者對勃起和性生活的滿意度。且這3項試驗的受試者之前均至少已有6個月的ED病史，試驗中無飲食和酒精攝入的限制(脂肪飲食會減緩偉哥和艾力達的吸收)，結果表明，本品療效呈劑量依賴性，各劑量組也均達到了考察指標的預期，多數受試者能在服藥后15 min內成功進行性生活。在隨機、雙盲、安慰劑對照的TA-301(又稱REVIVE)試驗中，受試的646名普通ED患者中有72%至少先前已接受過一種其他ED藥物的治療，他們在性生活前分別服用本品(50、100和200mg)或安慰劑，結果，本品各劑量組的主要考察指標均明顯優于安慰劑組(P≤0.001)，其中50、100和200 mg劑量組受試者在服藥后15 min內的性生活成功率分別為64%、67%和71%，而安慰劑組僅為27%，(P＜0.000 1);常見副作用為頭痛(7%)、潮紅(4.6%)、鼻塞(2.3%)和背痛，但未見視覺障礙(如藍色視覺)，本品50、100和200 mg劑量組及安慰劑組因不良反應而退出的受試者比例分別為1.9%、3.1%、2.5%及 3.1%。TA-302(又稱REVIVE-Diabetes)試驗為一項在390名1型和2型糖尿病ED患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，受試者被分成本品100和200 mg劑量組及安慰劑組，并在性生活前服藥，結果，到實驗結束時，本品100和200 mg劑量組受試者的性生活能力較治療開始時分別提高了3和4倍，其中200 mg劑量組中60%以上受試者能成功進行性生活;100和200 mg劑量組受試者的IIEF-EF分值分別提高41%和45%，安慰劑組提高17%，1型和2型糖尿病患者所獲療效無差異;常見不良反應除了TA-301試驗中出現過的以外，還有鼻竇炎和消化不良，也無嚴重不良反應發生。多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計的TA-303(又稱REVIVE-RP)試驗募集了298名平均年齡58歲已行前列腺切除術的ED患者，受試者在性生活前分組服用本品100和200 mg或安慰劑，結果，在實驗結束時，本品100和200 mg劑量組的主要考察指標均優于安慰劑組(P＜0.001)，其受試者的性生活能力較治療開始時分別提高了4和5倍，且IIEF-EF分值分別提高38%和55%，而安慰劑組僅提高1%;常見不良反應與上述試驗相似。

TA-314試驗則為一項為期52周、開標記的長期安全性和有效性臨床研究，在美國40個中心進行，其712名受試者均來自完成了TA-301和TA-302試驗的ED患者，其中486名為普通ED患者，226名為糖尿病ED患者。在該項研究開始時，受試者在性生活前30 min使用本品100 mg，隨后可根據情況而將劑量增至200 mg或減至50 mg。結果，該項研究也達到了各項主要考察指標的預期，即到治療結束時，一直服用100 mg劑量和隨后增加劑量至200 mg的本品受試者的性生活成功率分別為67.7%和66.3%(由SEP3評價)，IIEF-EF分值則分別提高63%和91%;不良反應與上述試驗相似，因耐受性而退出的人數少于3%。表明本品可持久、有效、安全地用于治療ED。