棕色脂肪組織與肥胖癥藥物治療的新靶點

錢 杰， 張玉彬

(中國藥科大學生命科學與技術學院，江蘇南京210009)

目前，肥胖癥正在成為一種全球性疾病，其可引發代謝綜合征，嚴重影響人類健康。而曾獲準用于治療肥胖的藥物西布曲明(sibutramine)和奧利司他(orlistat)均存在嚴重的副作用，前者已遭退市，后者市場前景亦堪憂［1］，因此，臨床上迫切需要有新的減肥藥物。

近年來人們對脂肪組織分化形成機制的認識和了解逐步深入，為開發減肥藥物提供了新目標，而基于棕色脂肪組織的抗肥胖藥物研究便是其中一例。

1 棕色脂肪組織及其作用

哺乳動物體內存在2種類型的脂肪組織:白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。其中，WAT占正常健康成人體質量的10%，主要功能是儲存脂肪以作為人體能源庫和皮下隔熱墊。現代醫學發現其還是肥胖患者體內一個重要的炎癥源，可分泌多種前炎性因子，加劇胰島素抵抗。BAT則是體內重要產熱組織，通過消耗脂肪產熱，維持體溫以適應環境，這在嚙齒類動物及嬰兒身上尤為明顯。

BAT由棕色脂肪細胞，以及豐富的血管、神經和脂肪組織來源的基質細胞(adipose tissue-derived stromal cell，ADSC)組成。其主要成分棕色脂肪細胞本身具有非常特殊的細胞結構，細胞中脂肪通常以多個小脂肪滴的方式儲存三酰甘油酯(TG)，而在白色脂肪細胞中則以大脂肪滴的形式儲存。此外，棕色脂肪細胞富含線粒體，其線粒體含量遠遠超過白色脂肪細胞，且線粒體內膜上存在特有的解偶聯蛋白-1(uncoupling protein-1，UCP-1)，后者可將內膜間隙的大量質子轉入線粒體基質，使氧化磷酸化作用解偶聯，從而降低線粒體膜電位，提高線粒體電子轉運率，最終導致產熱和大量化學能的消耗［2］。

長期以來，人們一直認為人類在出生后不久其體內的BAT便逐漸消失。然而，現代磁共振技術證實BAT仍存在于正常成人體內，且其在肥胖患者體內的活性隨肥胖程度增加而降低［3］，因此，人們正試圖通過增加體內BAT數量和提高BAT活性或使WAT具有BAT產熱特性，從而消耗肥胖患者體內多余脂肪來發揮減肥作用。

2 基于棕色脂肪組織的抗肥胖藥物及作用靶點

棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞由前脂肪細胞通過不同途徑分化而成。大量細胞培養及體內研究已揭示了控制前脂肪細胞分化為白色脂肪細胞過程的分子途徑［4］，有關棕色脂肪細胞的分化研究則相對滯后。研究發現，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)作為核受體超家族的一員，可與棕色脂肪細胞分化過程中關鍵調控因子結合發揮其促分化作用，在棕色脂肪細胞的分化過程中扮演著重要角色［5］。而轉錄因子C/EBP家族的成員——CCAAT/增強子結合蛋白α、β和δ(C/EBPα、C/EBPβ和C/EBPδ)參與激活和維持包括PPARγ在內的脂肪形成誘導基因的表達［6］。近年來又有研究發現，PPARγ輔激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α)、鋅指蛋白PRDM16和胎盤特異性蛋白 8(placenta specific 8，Plac8)等［7-8］均參與了棕色脂肪細胞的分化成熟過程(見圖1［9］)，因此，這些位點均有望成為肥胖癥藥物治療的新靶點。

圖1 PRDM 16介導的棕色脂肪細胞的分化過程Figure 1 Differentiation process of brown adipocyte induced by PRDM16

2.1 解偶聯蛋白-1及相關肥胖癥治療藥物

UCP-1是迄今發現的5種UCP亞型之一，相對分子質量為32 000，占棕色脂肪細胞線粒體膜蛋白總量的10%。其單體由約300個氨基酸殘基組成，每個單體有6個跨膜結構域，N端和C端均位于線粒體內膜內側，并具有1個核苷酸結合位點。當該位點與核苷酸(ADP或GDP)結合時，H+的傳遞受到抑制，UCP-1活性便受到抑制，而體內游離脂肪酸(FFA)可通過提供羧基，與UCP-1轉膜通道上氨基酸羧基共同運輸質子，進而增加UCP-1轉移質子的能力而激活UCP-1［10］。研究發現，定向敲除嚙齒類動物BAT中ucp-1基因會導致肥胖癥及其相關代謝性疾病［11］。遺傳學實驗顯示:通過增加小鼠棕色脂肪細胞的數量和功能，可增加UCP-1的表達及活性，從而促進其具有瘦型健康表型。體內BAT含量較高的小鼠不但體質量更輕，而且對胰島素更敏感，血漿FFA水平更低，并能抵御糖尿病及其他代謝性疾病的發生［12］。

BAT通過UCP-1產熱來抵御寒冷的作用稱適應性產熱。嚙齒類動物或人類長期暴露于寒冷環境下可導致BAT的增大及活性增加。寒冷通過中樞神經系統的感知，使交感神經興奮而分泌兒茶酚胺類物質［如去甲腎上腺素(NE)］，并激活棕色脂肪細胞表面的腎上腺素能受體，通過細胞內一系列信號轉導反應而產生熱量(見圖2)［13］，因此，可通過增加UCP-1的表達或提高其活性，使BAT燃燒脂肪的作用增加。目前已發現一些β3-腎上腺素能受體(β3-AR)激動劑和蛋白質激素可通過間接或直接方式誘導UCP-1的表達。

圖2 棕色脂肪細胞產熱作用的基本原理Figure 2 Thermogenesismechanism of brown adipocyte

2.1.1 β3-腎上腺素能受體激動劑 β3-AR是由402個氨基酸殘基組成的典型的G蛋白偶聯受體(GPCR)，主要分布于棕色脂肪細胞表面。激活該受體可使與其偶聯的激活型G蛋白(Gs)活化，從而導致腺苷酸環化酶(AC)系統的激活和細胞內cAMP水平的增高，繼而激活cAMP依賴的PKA，后者不但能使HSL磷酸化，促進脂滴中貯存的TG分解為甘油和脂肪酸，還能使cAMP反應元件結合蛋白(CREB)因磷酸化而活化，進而誘導PGC-1α的表達;同時，活化的PKA還可通過對PGC-1α的磷酸化修飾增加PGC-1α活性，從而誘導棕色脂肪細胞UCP-1高表達。UCP-1可使H+從線粒體內膜滲漏到基質中，減少三磷酸腺苷(ATP)的合成并產生熱能，其分子機制如圖3所示。由此可知，可通過β3-AR激動劑激活成年動物體內棕色脂肪細胞表面的β3-AR，增加機體的產熱作用［14］。

目前具有代表性的β3-AR激動劑有:法國賽諾菲-圣德拉堡(Sanofi-Synthelabo)公司的SR-58611A (1)、日本Dainippon公司和Nisshin Kyorin公司聯合研制的TAK-677(2)、默克(Merck)公司的L-796568 (3)、輝瑞(Pfizer)公司的CP-114271(4)和惠氏艾爾斯特(Wyeth-Ayerst)公司的CL-316243(5)。其中，SR-58611A可通過激活cAMP(EC50=20 nmol·L-1)而誘導ucp-1基因表達，目前其已進入Ⅲ期臨床試驗。進入Ⅱ期臨床試驗的TAK-677則通過降低血糖、FFA水平(EC50=0.062 nmol·L-1)和提高能量代謝(EC50=0.47 nmol·L-1)而發揮作用。L-796568和CP-114271均已進入Ⅰ期臨床試驗，肥胖癥患者在口服L-796568(1 000 mg)后，經間接量熱法檢測發現脂解作用和能量消耗增加約8%(P＜0.01)。CP-114271可迅速被人體吸收，口服該藥5～160 mg后，2 h內即達最大血藥濃度，40%以上的藥物在服藥6 h內以原形從尿中排出［15］。此外，大量動物實驗表明:CL-316243是高選擇性的β3-AR激動劑，可抑制動物的進食，降低動物體質量。連續10 d給大鼠皮下注射CL-316243(1 mg· kg-1·d-1，微量注射泵泵速為0.5μL·h-1)可使其體質量下降(2.2±2.5)%，白色脂肪總質量明顯低于空白對照組［(12.71±1.75)vs(26.48±3.07) g］［16］。

圖3 β3-腎上腺素能受體介導的UCP-1轉錄級聯反應Figure 3 Transcriptional cascades of UCP-1 mediated by β3-AR

值得一提的是，近年來研究發現，β3-AR除了存在于BAT及WAT外，在人類心臟、膽囊、胃腸道、膀胱逼尿肌、大腦以及內子宮肌膜等也有少量表達［17］。為此，人們正積極開展棕色脂肪細胞中β3-AR信號通路的深入研究，以期找到該信號通路上的新靶點，從而盡可能降低因β3-AR激動劑激活其他組織上β3-AR而造成的副作用［18］。

2.1.2 蛋白質激素 Bostr?m等［19］發現，小鼠骨骼肌中的膜蛋白FNDC5經剪切后可形成一種由111個氨基酸殘基組成的蛋白質激素——irisin。Irisin的相對分子質量約為32 000，其分子中含有N-糖基化位點，去糖基化后相對分子質量降為20 000，可見其為一種高度糖基化的蛋白質激素。體內外研究顯示:irisin作用于白色脂肪細胞后可刺激UCP-1的表達。給野生型BALB/c小鼠靜脈注射整合了fndc 5基因的腺病毒載體(含1010個病毒顆粒)。結果顯示:小鼠血漿中irisin的水平較注射前升高了3倍，在不影響其活動和進食的情況下，能量消耗增加了100%，且小鼠未出現任何不良反應;注射腺病毒載體10 d后，其皮下脂肪組織中ucp-1 mRNA的表達增加了13倍，prdm 16及pgc-1αmRNA的表達也有少量增加，可見，血漿中irisin水平適當提高后可誘導體內白色脂肪細胞具有棕色脂肪細胞特征。這一新的發現提示，通過采用生物技術方法獲得具有生物活性的irisin，有可能成為肥胖癥及肥胖相關代謝性疾病治療的新手段。

2.2 以鋅指蛋白PRDM16為靶點的肥胖癥治療

PRDM16包含N-端7個重復的C2H2鋅指結構域(ZF1結構域)、C-端3個類似的重復結構域(ZF2結構域)以及1個公認的SET結構域和1個與組蛋白賴氨酸甲基轉移酶中保守區域同源的結構域。研究顯示:當在體外培養的可分化為白色脂肪細胞的前脂肪細胞中異位表達PRDM16時，會誘發完整的棕色脂肪細胞分化成熟過程，以及生熱基因(如ucp-1、pgc-1α以及dio 2)、線粒體基因和其他BAT選擇性基因的表達增加。此外，在脂肪組織中轉基因表達PRDM16也可誘導WAT中生成大量表達UCP-1的棕色脂肪細胞。過表達PRDM16的細胞可高水平應答cAMP的解偶聯細胞呼吸作用，表現出極高的棕色脂肪細胞特征［20-22］。然而，據文獻［21］報道，從培養的棕色脂肪細胞中去除PRDM16則造成幾乎所有棕色脂肪特征的消失。原代棕色脂肪細胞中PRDM16的完全缺失，還會啟動明顯的骨骼肌細胞分化。此外，解剖處于胚胎發育期17 d的prdm 16缺陷型小鼠，取BAT經蘇木精和伊紅染色后發現，其呈不正常的形態結構，實時PCR檢測顯示其出現顯著的生熱基因表達減少和肌肉特異性基因表達的增加。

BAT分化調控研究的最新結果表明:PRDM16是前脂肪細胞分化為棕色脂肪細胞的決定性調控因子，因此，開發能提高體內前脂肪細胞中PRDM16表達的藥物，有望成為治療肥胖癥及其相關代謝疾病的可行途徑。根據prdm 16基因表達調控特性，便可能從化合物庫及已知藥物中篩選出可激活PRDM16表達的先導物［9］。Ohno等［23］發現，PPARγ激動劑可通過PRDM16通路誘導小鼠皮下WAT棕色化，并通過穩定 prdm 16的 mRNA使PRDM16蓄積，從而使更多白色脂肪細胞穩定地轉變成棕色脂肪細胞，這一發現為設計開發可激活棕色脂肪細胞發育的藥物提供了依據。

鑒于目前對PRDM16在非脂肪組織中的功能尚知之甚少，且一些白血病患者體內存在PRDM16過表達現象［24-25］，研究人員不得不仔細分析單純提高PRDM16表達水平的藥物可能存在的毒副作用。目前，科研人員正嘗試采用前體細胞分化的方法，即先體外培養肥胖病人自身肌肉前體細胞，然后用PRDM16進行體外誘導，使其分化為棕色脂肪細胞，最后將分化成熟的棕色脂肪細胞植入人體內，從而發揮其燃燒脂肪的作用［9］。然而，目前尚不確定將這些自體工程細胞移植至體內的何處，才能使其處于最佳生存環境，從而更好地發揮棕色脂肪細胞功能，最終達到治療效果［26］。

2.3 以過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α為靶點的肥胖癥治療

美國哈佛大學Spiegelman教授(Cell，1998年)在研究BAT中PPARγ的相互作用蛋白質時，首次發現并報道了在寒冷刺激下可被高度誘導和激活的PGC-1α。其可在多種細胞中通過與各種轉錄因子相互作用對基因轉錄發揮輔激活作用，促進線粒體生成和UCP-1表達。在白色脂肪細胞中異位表達PGC-1α時，可誘導大量的線粒體生成基因及生熱作用基因的表達。

PGC-1α在棕色脂肪細胞的分化發育中具有重要作用。研究顯示:小鼠基因敲除pgc-1α會導致冷誘導的適應性產熱能力大幅降低［27］。然而，在pgc-1α缺失的情況下，前脂肪細胞分化過程本身并未改變，表明PGC-1α并非棕色脂肪細胞分化的決定性調控因子，而是一個對適應性產熱作用起決定性作用的調節因子。值得注意的是，目前已發現一些分子可通過調節PGC-1α的表達或轉錄激活，在一定程度上影響到棕色脂肪細胞的分化發育及功能。例如，輔阻遏物RIP140可直接與PGC-1α結合，并通過作用于PGC-1α與RIP140共用的一些靶基因啟動子來對抗PGC-1α的轉錄功能［28］;類固醇受體輔激活因子-1(SRC-1)可增強 PGC-1α對PPARγ轉錄活性的共激活作用，SRC-2則通過抑制PPARγ與PGC-1α的相互作用而抑制PGC-1α的轉錄活性，SRC-3也可通過誘導PGC-1α的乙酰轉移酶GCN5使 PGC-1α乙酰化失活而抑制其轉錄活性［29-30］。

PPARγ受體激動劑曾作為胰島素增敏劑，成為糖尿病的治療藥物之一，如噻唑烷二酮(TZD)類藥物。其可通過激活PPARγ受體，募集PGC-1α來增加下游相關基因的表達，但由于PGC-1α的292—338區域為配基非依賴性PPARγ結合區域，其與脂肪合成相關，故PPARγ受體的激活也導致了TG的堆積，有增肥等副作用，一些藥物如馬來酸羅格列酮(商品名:文迪雅)因此被迫退出市場。然而，近年來研究發現，PPARγ受體的某些不完全激動劑可減弱甚至抵抗上述副作用，如PA-082(6)。該化合物可通過優先激活PGC-1α/ERRa/OXPHOS通路，與TZD類藥物競爭PPARγ受體，從而在消耗能量的同時抵抗TZD類藥物誘導的TG堆積作用［31-32］。

據文獻［33］報道，新發現的PGC-1α的家族成員NT-PGC-1α促進脂肪酸 β氧化代謝的關鍵酶——肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ(carnitine palmitoyltransferase 1β，CPT-1β)表達的活性是PGC-1α的18倍，表明NT-PGC-1α可更有效地作用于脂肪酸的氧化分解代謝，從而發揮減肥作用。筆者所在課題組在進行代謝性疾病治療的研究時，對代謝途徑中新發現的因子NT-PGC-1α進入了深入的探索。已有研究結果表明:運動及β3-AR激動劑能夠促進小鼠BAT中NT-PGC-1α的表達。此外，對高脂飲食誘導的肥胖模型小鼠的研究顯示:BAT中NT-PGC-1α及PGC-1α的表達量有所下降，而β3-AR激動劑可逆轉這種變化，且改善小鼠血清中的TG、總膽固醇(TC)等指標。

2.4 以胎盤特異性蛋白8為靶點的肥胖癥治療

Plac 8是新發現的一種棕色脂肪細胞分化調節因子。其可調控轉錄因子C/EBPβ和PRDM16的表達，通過與C/EBPβ啟動子上游2.1 kb處的轉錄起始位點結合發揮作用。例如，當棕色脂肪細胞系中的Plac 8過表達時，C/EBPβ和PRDM16的表達水平也隨之增加，從而啟動棕色脂肪細胞的分化。缺失plac 8則會導致小鼠肥胖和不耐受寒冷。有研究發現，plac8基因敲除小鼠的BAT中特異性基因(如c/ebpβ、prdm 16、pgc-1α和ucp-1等)表達下調，將其BAT經蘇木精和伊紅染色后在顯微鏡下觀察，發現棕色脂肪細胞的脂肪滴也明顯增大，呈白色脂肪的特點。由此可知，作為棕色脂肪細胞分化的一個重要的上游調節蛋白，Plac 8可能成為肥胖癥治療的又一新靶點［8］。隨著對Plac 8研究的深入，人們可逐步了解棕色脂肪細胞發生的早期信號通路，特別是與Plac 8相互作用的因子，從而找到更好的途徑來利用BAT治療肥胖癥。

3 展望

目前針對肥胖癥治療的方案主要有2種:其一是通過抑制食欲或吸收以減少能量的攝取，其二是增加能量的消耗。然而，抑制食欲或吸收的藥物中，除奧利司他外，安非他明、利莫那班和西布曲明等均因出現嚴重的副作用而被撤出市場［1，34］，因此，針對第2種方案的藥物研究顯得尤為重要，為此，研究人員又將視線重新轉向具有消耗脂肪作用的BAT。

從理論上來說，通過增加棕色脂肪的數量和活性而來消耗脂肪，是一種安全有效的肥胖癥治療方法。早在70年前，Samuel(JAm Med Assoc，1937年)曾利用解偶聯劑如2，4-二硝基苯酚來增加機體生熱效應，從而燃燒脂肪，達到減肥的目的，但終因存在心律失常、昏迷、抽搐和呼吸麻痹及其他嚴重副作用而終止使用，此后再無此類藥物上市。盡管如此，最新研究表明:β3-AR激動劑確實可促進棕色脂肪的活性［35］，要解決的問題是如何提高β3-AR激動劑對BAT的靶向性。

總的來說，通過研究棕色脂肪細胞的分化調控因子，并針對其中的關鍵調控因子設計藥物靶點，有助于新型減肥藥物的發現。盡管目前對于棕色脂肪細胞生長分化過程中關鍵因子的研究仍不夠清晰，且其組織特異性也有待考察，但相信隨著研究的深入，可加深對各種調控因子作用機制的進一步了解，從而為開發出更為安全有效的肥胖癥治療藥物提供新的理論依據。

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