癥狀性巨細(xì)胞病毒感染嬰幼兒的聽力損失及治療探討

劉世琳 陳敏 劉衛(wèi)一 姜蘇敏 王桂香 張亞梅 張莉 焦雪梅 劉薇 胡艷 潘岳松

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是由人巨細(xì)胞病毒引起的人類感染性疾病，屬于非遺傳高危致聾因素之一。它是發(fā)達(dá)國家中最常見的先天性感染性疾病之一，是引起兒童聽力喪失及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損害最常見原因，而且兒童聽力損害出現(xiàn)與否與出生時(shí)有無感染癥狀無關(guān)[1]。CMV感染在我國也廣泛流行，且多在嬰幼兒期發(fā)病。根據(jù)感染時(shí)間分為先天性感染、圍產(chǎn)期感染和生后感染，臨床上則表現(xiàn)為癥狀性感染和無癥狀性感染，癥狀性感染的患兒聽力損傷出現(xiàn)的更早。本文旨在討論有癥狀的巨細(xì)胞病毒感染患兒聽力損害程度、患病率及恢復(fù)情況，探討有效的干預(yù)措施，以減少CMV感染者耳聾的發(fā)病率，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 患兒入選標(biāo)準(zhǔn)：參考巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[2]，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸、肝功能異常、肝脾腫大等；抗CMV-IgM陽性、或者血和/或尿中檢測(cè)到CMV-DNA;無外耳及頜面部畸形，無鼓膜內(nèi)陷或松弛部向外膨出，未見液平面或氣泡;無耳聾家族史及耳毒性藥物用藥史。

2007年6月至2009年6月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的55例住院患兒入選，其中，男45例，女10例，男女比4.5﹕1。年齡最小1個(gè)月，最大24個(gè)月，中位數(shù)3個(gè)月，小于6個(gè)月39例，占總病例的70.91%。北京城郊區(qū)縣14例，外省地區(qū)41例，其中34例(61.82%，34/55)居住在鄉(xiāng)鎮(zhèn)或農(nóng)村地區(qū)。CMV-IgM(+)45例，血和/或尿CMV-DNA(+)10例；合并肝損害24例，支氣管肺炎6例，發(fā)育落后4例，粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血各1例，視乳頭發(fā)育不良和/或視神經(jīng)萎縮1例，先天性心臟病1例。

1.2聽力學(xué)檢查方法及標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用DANTEC Keypoint 聽覺腦干誘發(fā)電位儀進(jìn)行ABR檢測(cè)，測(cè)試在患兒安靜睡眠狀態(tài)下進(jìn)行，聽力室內(nèi)本底噪聲<25 dB(A)，記錄波V反應(yīng)閾，閾值異常的判斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]： 31～50 dB nHL為輕度異常；51～70 dB nHL為中度異常；71～90 dB nHL為重度異常；>90 dB nHL為極重度異常。

1.3治療方法 采用更昔洛韋靜脈滴注，誘導(dǎo)期治療每次5 mg/kg，1次/12小時(shí)，每次維持1小時(shí)以上，連續(xù)14天；維持期治療每次5 mg/kg，1次/天，每周治療五天，連續(xù)4～6周。同時(shí)聯(lián)合護(hù)肝、利膽、退黃等中西醫(yī)對(duì)癥治療。

2 結(jié)果

2.1治療前ABR測(cè)試結(jié)果 55例患兒中，雙耳ABR閾值正常37例，異常18例(25耳)，其中單耳異常11例，雙耳異常7例；輕度異常15耳，中度異常6耳，重度異常以上4耳。聽力受損率占總例數(shù)的32.73%(18/55)，中度和重度聽力損失9例，占16.36%(9/55)。

2.2治療后ABR反應(yīng)閾變化 治療兩周后5例復(fù)查了ABR，其中3例治療前后閾值均正常，2例治療前分別為輕、中度異常，治療后1例閾值恢復(fù)正常，另1例閾值降低(其中1例患兒家長反映患兒運(yùn)動(dòng)、聽力、語言理解能力明顯好轉(zhuǎn))。治療后11～12個(gè)月復(fù)診2例，其中，1例治療前雙耳ABR閾值重度異常、1例單耳中度異常，復(fù)診時(shí)主觀聽覺言語測(cè)試正常，ABR閾值正常(表1)。

2.3電話隨訪結(jié)果 所有患兒電話隨訪兩次，第一次隨訪23例，失訪32例，隨訪率41.8%(23/55)，年齡最小9個(gè)月，最大5歲，其中，聽力、語言發(fā)育好或已正常入托16例，語言發(fā)育一般4例，語言發(fā)育差2例，死亡1例。一年后第二次電話隨訪21例，隨訪率38.18%(21/55),年齡最小2歲1個(gè)月，最大6歲，其中，17例(80.95%，17/21)表示語言發(fā)育與同齡兒無差異，正常入托或上學(xué)前班；3例語言發(fā)育較同齡差，其中兩例(9.52%，2/21)兩次隨訪均表示語言發(fā)育差(表現(xiàn)為先天性聽力障礙)，另一例(4.76%，1/21)聽力尚可，但語言發(fā)育差，因有孤獨(dú)癥傾向，未入托；死亡1例。

表1 7例治療前后ABR反應(yīng)閾及隨訪時(shí)聽力語言發(fā)育情況

3 討論

先天性CMV感染是非遺傳性遲發(fā)性感音性聽力障礙和神經(jīng)發(fā)育遲緩的主要原因之一[1，4]。先天性CMV宮內(nèi)感染占美國新生兒的0.4%～2.3%，大部分無癥狀，僅10%～15%的感染嬰兒出現(xiàn)癥狀[4]。Nassetta 報(bào)道美國出生的新生兒感染率約1%[5]，其中10%有癥狀(小腦癥、視網(wǎng)膜炎、肝臟腫大、聽力障礙等)。不同國家及不同經(jīng)濟(jì)狀況者CMV感染率不同，在發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家的低收入人群感染率較高[5～8]，與居住環(huán)境、衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，居住環(huán)境擁擠，貧困、年輕或單親母親是CMV感染高發(fā)的原因。我國目前尚無地區(qū)性新生兒CMV感染率流行病學(xué)的報(bào)道，本組資料中患兒也表現(xiàn)出肝損害、支氣管肺炎、發(fā)育落后、視乳頭發(fā)育不良和/或視神經(jīng)萎縮等癥狀，其中61.82%患兒來自鄉(xiāng)鎮(zhèn)或農(nóng)村地區(qū)，也說明了感染率與居住衛(wèi)生環(huán)境及經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)。

癥狀性CMV感染的嬰幼兒聽力損失發(fā)生率較高，據(jù)報(bào)道，有癥狀的22%～65%和無癥狀的6%～23%的感染兒童可出現(xiàn)聽力損失[4]。胡勁濤等[9]報(bào)道先天性CMV感染新生兒聽力篩查未通過率為34.2%，聽力障礙的發(fā)生率是7.69%，王冰等[10 ]報(bào)道1～4.5月癥狀性CMV感染的嬰兒，BAEP檢測(cè)異常率達(dá)82.5%。本組患兒中聽力受損者約占32.73%(18/55)，中度和重度聽力損失者約占16.36%(9/55)，9.52%(2/21例)表現(xiàn)為永久性聽力障礙，4.76%(1/21例)精神發(fā)育異常且影響語言發(fā)育，與國內(nèi)外報(bào)道基本相符。

CMV感染引起感音神經(jīng)性聽力損失的機(jī)制尚不完全清楚。國外學(xué)者通過病理切片、動(dòng)物模型研究提示病毒經(jīng)血管紋進(jìn)入內(nèi)耳直接作用于毛細(xì)胞，可以引起急性和延遲性毛細(xì)胞損傷[6]。Sugiura[11]在人工耳蝸植入術(shù)中提取外淋巴液，發(fā)現(xiàn)可以在內(nèi)耳中復(fù)制，提示內(nèi)耳的局部炎癥及病毒直接的細(xì)胞毒性作用可引起聽力損失。CMV感染患兒聽力損失的程度取決于內(nèi)耳迷路中的病毒量，而抗病毒治療可減低血中和迷路中病毒含量，故抗病毒治療可改善全身癥狀，同時(shí)改善聽力損失[5，6]。CMV感染的治療原則上是對(duì)有癥狀的患兒應(yīng)用抗病毒治療，更昔洛韋療效較好，劑量為每天每公斤體重5～6毫克，每12小時(shí)靜脈滴注一次，療程為6周。Lackner等[12]長期隨訪有和無癥狀性先天性CMV感染兒童的聽力情況，并比較應(yīng)用與未應(yīng)用更昔洛韋治療患兒的聽力檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)更昔洛韋對(duì)聽力損失有一定的治療和預(yù)防作用。梁玲芳等[13]也發(fā)現(xiàn)以更昔洛韋為主的早期綜合干預(yù)對(duì)癥狀性CMV感染引起的聽力損失有一定療效。本組患兒中有7例治療后復(fù)查了ABR，聽功能均有不同程度改善；雖復(fù)查病例少，但電話隨訪結(jié)果顯示藥物對(duì)聽力損失確有一定的治療作用，但還需進(jìn)一步大樣本、長期的療效觀察，以確定有效的預(yù)防治療方法。

新生兒先天性聽力損失的發(fā)生率約為0.1%～0.3%，原因很多，其中包括CMV感染[14，15]，2010年版衛(wèi)生部新生兒聽力篩查技術(shù)規(guī)范將其列為新生兒聽力損失的高危因素之一。新生兒聽力篩查發(fā)現(xiàn)的是出生時(shí)已存在的聽力損失，而一部分CMV感染所致的聽力損失是遲發(fā)性的，特別是無癥狀性感染者不易被發(fā)現(xiàn)，因而容易忽視對(duì)這部分患兒的聽力監(jiān)測(cè)。所以，為了更有效地預(yù)防和治療CMV感染，減少聽力損失的發(fā)生率，建議進(jìn)行先天性CMV感染的篩查，篩查陽性者應(yīng)加強(qiáng)聽力監(jiān)測(cè)，及時(shí)了解其聽力狀況，以便及時(shí)干預(yù)。

4 參考文獻(xiàn)

1 River LB, Boppana SB, Fowler KB, et al. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection[J]. Pediatrics，2002,110：762.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)感染組.巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[J]. 中華兒科雜志，1999，37: 441.

3 黃麗輝，韓德民，劉莎，等. 未通過聽力篩查的嬰幼兒聽力追蹤分析[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005,40：643.

4 Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus(CMV) infection and hearing deficit[J].Journal of clinical Virology，2006，35：226.

5 Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies[J]. J Antimicrob Chemotherapy,2009，63：862.

6 Schleiss MR, Choo DI. Mechanisms of congenital cytomegalovirus-induced deafness[J].Drug Discovery Today: Disease. Mechanisms,2006，35：105.

7 Ross SA, Novak Z, Fowler KB, et al.Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection[J]. Pediatr Infect Dis J，2009，28：588.

8 胡艷，陳黎，舒靜，等. 嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎88例[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志,2009, 24：1 496.

9 胡勁濤，謝宗德，陳平洋，等. 先天性巨細(xì)胞感染患兒聽力障礙研究[J]. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2007,21：897.

10 王冰，孫楠. 有癥狀的嬰兒巨細(xì)胞病毒感染對(duì)聽力的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2005，13：108.

11 Saiko S, Tetsushi Y,Yukihiro N, et al .Detection of human cytomegalovirus DNA in perilymph of patients with sensorineural hearing loss using real-time PCR[J].Journal of Medical Virology，2003，69:72.

12 Lackner A, Acham A, Alborno T, et al. Effect on hearing of ganciclovir therapy for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: four to 10 year follow up[J]. J Laryngol Otol，2009，123:391.

13 梁玲芳，吳捷，孫梅.巨細(xì)胞病毒感染之嬰幼兒聽力受損的早期干預(yù)及隨訪[J]. 臨床兒科雜志,2011，29：351.

14 Foulon I, Naessens A, Foulon W, et al. A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection[J]. The Journal of Pediatrics，2008，153:84.

15 Stehel EK, Shoup AG, Owen KE, et al. Newborn hearing screening and detection of congenital cytomegalovirus infection[J].Pediatrics,2008，121：970.