貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療12例初治失敗轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察

汪 楠 袁蘇徐 胡文杰 顧海迪

在新診斷的結(jié)直腸癌患者中有25%為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者手術(shù)后約30%可能發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。以化療為主的綜合治療是目前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療方法。晚期結(jié)直腸癌的化療藥物主要為5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣(LV)、奧沙利鉑(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)等，中位生存時(shí)間為18～21個(gè)月。近年來，隨著5-Fu、LV、L-OHP、CPT-11等化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物如貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)、西妥昔單抗(Cetuximab)等的應(yīng)用，晚期結(jié)直腸癌的治療有效率和生存期均有明顯提高[1,2]。Avastin是阻斷VEGF(血管內(nèi)皮因子)的人源化單克隆抗體，近年來被用于包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的治療。在NCCN指南中，對于初治方案中未含貝伐單抗的患者，二線治療可考慮用含貝伐單抗方案。我科對2010年8月至2011年5月收治的12例初治失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療，近期療效較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年8月至2011年5月我科共收治12例初治失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，其中男性8例，女性4例。年齡50～72歲，中位年齡61歲；所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌，其中結(jié)腸癌患者8例，直腸癌患者4例；病理類型均為腺癌，以低分化腺癌為主；分期均為Ⅳ期；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移1例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，2例乙狀結(jié)腸癌、1例直腸癌患者出現(xiàn)盆腔局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所有患者均有CT可評價(jià)病灶，ECOG評分0～2分，治療前心、肝、腎、骨髓功能基本正常。

12例患者均無使用貝伐單抗的禁忌證，排除以下情況：① 4周內(nèi)接受手術(shù)治療或預(yù)期接受手術(shù)治療；②腦轉(zhuǎn)移或脊髓轉(zhuǎn)移；③血栓或出血性疾病；④正在服用阿司匹林或者其他抗血小板聚集藥物、抗凝藥物治療者；⑤完全性或不全性腸梗阻，活動性腸炎或炎癥性腸病。

1.2 治療方法

貝伐單抗(bevacizumab ，Avastin)5 mg/kg，第1天，每2周1次。首次靜脈滴注90 min以上，耐受良好者隨后每次改為靜脈滴注60 min。FOLFOX4方案：L-OHP 85 mg/m2，靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～2天；5-Fu 400 mg/m2靜脈推注，第1～2天，600 mg/m2持續(xù)深靜脈滴注22 h，第1～2天；每2周重復(fù)1次，每治療4個(gè)周期評價(jià)療效。患者在接受聯(lián)合化療后療效評價(jià)穩(wěn)定則繼續(xù)使用原方案，直至疾病進(jìn)展或患者不耐受不良反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)使用。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)病灶，分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)和進(jìn)展(progressive disease,PD)，客觀有效率RR(CR+PR)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)。不良事件分級按照CTCAE 3.0進(jìn)行分級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價(jià)

12例患者均完成4～12個(gè)周期(平均5.3個(gè)周期)的貝伐單抗+FOLFOX4方案治療，所有患者共完成64個(gè)周期治療。治療過程中無獲得CR患者，PR 1例(8.3%),SD 8例(66.7%),PD 3例(25.0%)，RR為8.3%，DCR為75.0 %。

2.2 安全性觀察

本組患者使用貝伐單抗均能很好耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),不良反應(yīng)，見表1。

表1 12例患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療的不良反應(yīng)(例)

3 討論

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成，VEGF是血管生成的最重要的生長因子之一，VEGF過表達(dá)與結(jié)腸癌進(jìn)展及預(yù)后不良相關(guān)[3]。貝伐單抗是重組的人源化針對VEGF的單克隆抗體，可以特異性的與VEGF結(jié)合，阻礙和減弱其與內(nèi)源性的VEGF受體結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及腫瘤新生血管的生成，破壞已存在的新生血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)等，阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其它營養(yǎng)供應(yīng)[4,5]。對未曾接受過貝伐單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一線或二線化療中加入貝伐單抗可明顯提高總生存期和無進(jìn)展生存時(shí)間[6～8]。

本組12例患者RR為8.3%，DCR為75.0 %，完全緩解率雖低，但疾病控制率較好，顯示了較好的近期療效，這與Giantonio 等ECOG 的E3200研究中的結(jié)果基本一致[6,9]。

有報(bào)道高血壓、出血、血栓形成、蛋白尿、心臟毒性為貝伐單抗及聯(lián)合化療方案的常見不良反應(yīng)[3]。本研究觀察到在加用貝伐單抗治療后，除了FOLFOX4化療方案中常見的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及神經(jīng)毒性外，貝伐單抗的主要不良反應(yīng)為輕度血壓增高和蛋白尿。2例1級高血壓患者在用藥的第1周期監(jiān)測血壓較用藥前升高>25 mmHg，予調(diào)整降壓藥物后血壓控制平穩(wěn)，以后的每周期用藥監(jiān)測血壓升高不明顯。10例患者出現(xiàn)蛋白尿，有8例患者在治療過程中出現(xiàn)輕度蛋白尿，1例患者在使用貝伐單抗的第2周期出現(xiàn)3級蛋白尿，均未予處理，未進(jìn)行性加重，未影響貝伐單抗的繼續(xù)治療。此外，2例患者化療前糞便隱血(+)，使用貝伐單抗后出現(xiàn)少量血便，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。1例患者在滴注過程中出現(xiàn)胸悶不適，未予特殊處理。不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物，貝伐單抗選擇性作用血管內(nèi)皮細(xì)胞，全身不良反應(yīng)輕，聯(lián)合化療不僅可以增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，而且不會增加化療藥物對骨髓及胃腸道的毒性,不會造成免疫功能的抑制，這是各類分子靶向藥物的共同優(yōu)點(diǎn)[4]。

本研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療初治失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有較好的總體疾病控制率，近期療效確切，患者耐受性好，不良反應(yīng)輕微，而生存期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步觀察。

[1] Hurwitz HI,Fehrenbacher L,Novotony W,et al.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med,2004,350(23):2335.

[2] Elena Galfrascoli,Sheila Piva.Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Digestive and Liver Disease,2011,43:286.

[3] Bergsland EK.Update on clinical trials targeting vascular endothelial growth factor in cancer〔J〕.Am J Health Syst Pharm，2004,61(5):S12.

[4] Cardones AR,Banez LL.VEGF inhibitors in cancer therapy〔J〕.Curr Pharm,2006,12(3):387.

[5] Brock CS,Lee SM.Anti-angiogenic strategies and vascular targeting in the treatment of lung cancer〔J〕.Eur Respir J,2002,19(3):557.

[6] Giantonio BJ,Catalano PJ,Meropol NJ,et al.High-dose bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer;Results from the Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) Study E3200〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol,2007，25(12):1539.

[7] Grothey A,Sugrue MM,Purdie DM,et al.Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer：results from a large observational cohort study(BRITE)〔J〕.Clin Oncol,2008,26(33):5326.

[8] 張 琦,李邦華.晚期結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2008,23(2):205.

[9] Kabbinarar F,Hurwitz HI,Fehrenbacher L,et al.Phase Ⅱ,randomized trial comparing bevaci zumab plus fluorouracil(FU)/leucovorin(LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Clin Oncol,2003,21(1):60.