艾滋病相關性淋巴瘤的研究進展

王媛媛 唐 楠綜述 沈麗達 王 麗審校

1 艾滋病相關性淋巴瘤的概況

1.1 流行病學特征

1984年Ziegler等在對90名同性戀艾滋病患者研究中發現他們當中發生NHL的比率頗高，并首次對其進行了相關報道。1987年這種發生于艾滋病患者中的NHL首次被命為艾滋病相關性淋巴瘤(acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma，ARL)。其發生率在HIV/AIDS患者好發的腫瘤中位居第二，僅次于KS，但其他研究發現，在因靜脈注射感染HIV和血友病患者中，ARL是最常見的腫瘤[3]。而且，ARL在兒童艾滋病患者中也是最常發生的腫瘤[4]。我國艾滋病相關性腫瘤的研究較少，張永喜等專家將武漢大學中南醫院2004年1月1日至2009年6月30日登記并有隨訪記錄的63例HIV/AIDS合并惡性腫瘤患者，和同期登記的16280例非HIV人群的惡性腫瘤患者進行回顧性研究后發現[5]：惡性淋巴瘤、子宮頸癌和原發性肝細胞癌是HIV/AIDS合并惡性腫瘤的常見類型，占腫瘤總發生率的65.1%，其中惡性淋巴瘤發病率最高，占28.6%；此外，非AIDS患者NHL發病率占其腫瘤總發生率的5.3%。可見ARL患者的NHL發生率明顯高于普通人群。Engels等對1991年至2002年中57350名AIDS患者進行的研究也同樣發現：AIDS患者發生ARL的風險明顯高于普通人群，其中伯基特淋巴瘤高15倍，彌漫大B細胞淋巴瘤高9.6倍，中樞神經系統淋巴瘤高250倍[6]。Cote等[7]對美國若干地區有登記的AIDS病例和惡性腫瘤病例的數據分析研究還發現：診斷為AIDS的患者3年內發生ARL的風險是非AIDS患者的165倍，同時AIDS患者中16%死于ARL。然而，這些數字應該是低估了的，因為幾乎有一半的患者在診斷為艾滋病之前就發生淋巴瘤，但他們并沒有被登記在冊。另外，流行病學研究還發現：感染艾滋病也會增加霍奇金淋巴瘤(hodgkin's lymphoma，HL)的風險，AIDS患者發生HL的風險是普通人群的8～10倍。

1.2 組織生物學特征

ARL源于具有臨床侵襲性的單克隆B細胞系，其中約80%源于淋巴結內和結外器官(結外受累更多見)，中樞神經系統淋巴瘤占20%，只有一小部分是與HHV-8感染有關的體腔滲出性淋巴瘤[3]。其彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL)和伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphomas，BL)占95%以上[8]、原發性中樞神經系統淋巴瘤(Primary central nervous systemlymphomas，PCNSL)占1～2%、原發性滲出性淋巴瘤(Primary effusion lymphomas，PEL)和漿母細胞性淋巴瘤(Plasmablastic lymphomas，PBL)約占3%[9,10]。目前WHO已將ARL分成3大類[11]:①發生于還存有免疫活性的HIV感染者中的淋巴瘤，如BL和DLBCL等；②HIV感染患者的特異性淋巴瘤，如PEL和PBL；③在其他的免疫缺陷狀態中發生的淋巴瘤，如多形性或移植后淋巴細胞增生病變樣-B細胞淋巴瘤合并HIV感染。

1.3 發病機制

ARL本質為免疫細胞惡變，臨床和生物學的多向性反映了其發生具有多種不同的發病途徑，其中HIV感染后的免疫抑制、持續的B細胞抗原刺激釋放IL-6，IL-10，CD23，CD30和CD44等細胞因子、MYC和BCL-6基因重排、p53突變缺失、RAS突變、遺傳異常、細胞活素釋放和失調、樹突狀細胞受損或(和)愛潑斯坦病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人皰疹病毒-8(Human Herpes Virus-8，HHV-8)、丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)等病毒感染是主要的致病因素，這些刺激引起免疫球蛋白變量基因(immunoglobulin variable genes，IGV)重排，最終使AIDS患者發生ARL[3,9]。

此外，Haematologica Capello等還發現90%以上的ARL(尤其DLBCL和BL)患者免疫球蛋白重鏈可變區(immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV)基因存在體細胞突變，同時這種IGHV基因體細胞突變也出現在特定的ARL臨床病理類型中，這就支持了“ARL所有類型均起源于免疫生發中心轉化終止的B細胞”的假說。與此相反，PCNSL沒有IGHV基因體細胞突變，這暗示了B細胞正在進行終止前的免疫生發中心獨立分化，IGHV基因在ARL的異質性表現可能與特殊的抗原刺激途徑或者是在宿主免疫調節異常和淋巴瘤組織形成的差異有關[12]。

1.4 臨床特點

自從90年代中期進入高效抗逆轉錄病毒治療時代后，ARL的臨床特點發生了改變[17]：①結外病灶發生的頻次減少；②國際預后指數(international prognostic index，IPI)與非免疫抑制的淋巴瘤患者類似；③接受HAART的ARL患者發生軟腦膜疾病的數量顯著增加。

2 艾滋病相關性淋巴瘤的治療

2.1 高效抗逆轉錄病毒治療

2.2 AIDS-DLBCL治療

AIDS-DLBCL占ARL的80%～90%，HAART時代AIDS-DLBCL患者中位存活率從HAART前時代的6個月延長至4年，總存活率與非HIV感染患者的DLBCL大致相同[21]。目前AIDS-DLBCL化療推薦的一線方案仍然是[22]CHOP(環磷酰胺，多柔比星，長春新堿，潑尼松龍)，推廣方案是[23]EPOCH(依托泊苷，多柔比星或吡柔比星，長春新堿，環磷酰胺，潑尼松)、CDE(環磷酰胺，多柔比星，依托泊苷)。Ratner等針對AIDS-DLBCL的治療對比了低劑量和標準劑量CHOP方案聯合HAART的療效及安全性，結果提示[24]：低劑量和標準劑量組完全緩解率分別為30%和48%，但2組不良反應發生率相近。所以，對AIDS患者只要免疫狀態允許應盡量使用標準劑量的化療藥物。此外，在HAART聯合化療的過程中，HAART治療在化療期間常常被中斷，Little等研究證明[23]：HAART的這種間斷應用方法可行。此外，在一些復發的AIDS-DLBCL病例中，自體干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation ，HSCT)已被證明可行，且治療效果與有免疫活性的DLBCL相同[25]。

2.3 AIDS-BL治療

2.4 PCNSL、PEL、PBL的治療

PBL是1種DLBCL的變異亞型，它具有高侵襲性和高復發率，中位生存時間為15個月[32]。最近在對70例PBL的研究中發現[33]：PBL總生存期與臨床分期和化療反應有關。關于治療有學者建議用CHOP、EPOCH等治療淋巴瘤的常用方案[34]。但也有專家認為[10]CHOP方案并不適合PBL。目前指南推薦hyperCVAD或CODOX/M-IVAC治療方案。此外，如條件允許，HAART可應用于整個治療過程。

總之，艾滋病相關性淋巴瘤的研究目前越來越多，但仍存有爭議，尤其在治療方面，例如抗病毒治療聯合化療的最佳時機、利妥西單抗在治療中的地位，以及艾滋病相關性伯基特淋巴瘤的最佳治療方案等。相信隨著對艾滋病相關性淋巴瘤研究的不斷深入，我們臨床中所遇到的困惑和難點將會逐一解答。

[1]Barbaro G，Barbarini G.HIV infection and cancer in the era of higllly active antirelroviral therapy(Review)〔J〕.Oncol Rep，2007，17(5)：1121.

[2]Dhir AA，Sawant S，Dikshit RP，et al.Spectrum of HIV/AIDS related cancers in India〔J〕.Cancer Causes Control，2008，19(2)：147.

[3]Krause J.AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas〔J〕.MICROSCOPY RESEARCH AND TECHNIQUE，2005，68(3-4)：168.

[4]錢漢竹，周 郁，楊忠民.艾滋病相關腫瘤〔J〕.中華流行病學雜志，2003，24(11)：991.

[5]張永喜，桂希恩，鐘亞華，等.艾滋病病毒感染人群中惡性腫瘤的常見類型及其生存分析〔J〕.腫瘤研究與臨床，2010，22(11)：764.

[6]Engels EA，Biggar RJ，Hall HI，et al.Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States〔J〕.Int J Cancer，2008，123(1)：187.

[7]Cote TR，Biggar RJ，Rosenberg PS，et al.Non-Hodgkin's lymphoma among people with AIDS：incidence，presentation and public health burden.AIDS/Cancer Study Group〔J〕.Int J Cancer，1997，73(5)：645.

[8]Knowles DM.Etiology and pathogenesis of AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2003，17(3)：785.

[9]Josep-Maria Ribera，José-Tomás Navarro.Human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.Haematologica，2008，93(8)：1129.

[10]Chia-Ching Wang，Jorge J， Castillo.Patients with HIV-associated ly-mphomas should be treated by HIV oncologists in settings where they can benefit from research protocols〔J〕.Management of HIV-Associated Lymphomas，2011，94(1)：4.

[11]徐航娣，周 韌.AIDS伴發的淋巴瘤的研究進展〔J〕.國際病理科學與臨床雜志，2006，26(3)：222.

[12]Carbone A，Gloghini A.AIDS-related lymphomas:from pathogenesis to pathology〔J〕.Br J Haematol，2005，130(5)：662.

[13]Tom Powles，Gail Matthews，Mark Bower.AIDS related systemic non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.Sex Transm Infect，2000，76(5)：335.

[14]Perkins AS，Friedberg JW.Burkitt lymphoma in adults〔M〕.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2008：341.

[15]劉云琴，程廣源.原發性中樞神經系統淋巴瘤6例分析〔J〕.實用癌癥雜志，2001，16(1)：101.

[16]楊 靜，沈麗達.艾滋病相關淋巴瘤的治療進展〔J〕.醫學綜述，2010，16(23)：3596.

[17]Navarro JT，Vall-Llovera F，Mate JL，et al.Decrease in the frequency of meningeal involvement in AIDS-related systemic lymphoma in patients receiving HAART〔J〕.Haematologica，2008，93(1)：149.

[18]Oriol A，Ribera JM，Bergua J，et al.High-dose chemotherapy and immunothempy in adult Burkitt lymphoma comparison of results in human immunodeficiency virus-infected and noninfected patients〔J〕.Cancer，2008，113(1)：117.

[19]Ribera JM，Oriol A，Morgades M，et al.Safety and efficacy of cyclophosphamide，adriamycin，vincristine，prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-asseciated diffuse large B-cell lymphoma：results of a phase II trial〔J〕.Br J Haematol，2008，140(4)：411.

[20]張仁芳，盧洪洲.獲得性免疫缺陷綜合征相關性腫瘤治療進展〔J〕.醫藥專論，2010，31(6)：334.

[21]Mounier N，Spina M，Gabarre J，et al.AIDS-related non-Hodgkin lymphoma〔J〕.Blood，2006，107(10)：3832.

[22]Vaccher E，Spina M，di Genaro G，et al.Concomitant cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisone chemotherapy plus highly active antiretroviral therapy in patients with human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.Cancer，2001，91(1)：155.

[23]Little RF，Pittaluga S，Grant N，et al.Highly effective treatment of acquired inmmunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH：impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology〔J〕.Blood，2003，101(12)：4653.

[24]Ratner L，Lee J，Tang S，et al.Chemotherapy for human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy〔J〕.J Clin Oncol，2001，19(8)：2171.

[25]Diez-Martin JL，Balsalobre P，Re A，et al.Comparable survival between HIV+ and HIV-non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation〔J〕.Blood，2009，113(23)：6011.

[26]Sparano JA.HIV-associated lymphoma:the evidence for treating aggressively but withcaution〔J〕.Curr Opin Oncol，2007，19(5)：458.

[27]Levine AM.Management of AIDS-related lymphoma〔J〕.Curr Opin Oncol，2008，20(5)：522.

[28]Kaplan LD， Lee JY， Ambinder RF， et al.Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma:AIDS-Malignancies Consortium Trial 010〔J〕.Blood，2005，106(5)：1538.

[29]Lim ST，Karim R，Nathwani BN，et al.AIDS-related Burkitt's lymphoma versus diffuse large-cell lymphoma in the pre-highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras〔J〕.J Clin Oncol，2005，23(19)：4430.

[30]Navarro WH， Kaplan LD.AIDS-related lymphoproliferative disease〔J〕.Blood，2006，107(1)：13.

[31]Jacomet C，Girard PM，Lebrette MG，et al.Intravenous methotrexate for primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma in AIDS〔J〕.AIDS，1997，11(14)：1725.

[32]Castillo J，Pantanowitz L，Dezube BJ.HIV-associated plasmablastic lymphoma〔J〕.Am J Hematol，2008，83(10)：804.

[33]Castillo JJ，Winer ES.Prognostic factors in chemotherapy-treated patients with HIV-associated plasmablastic lymphoma〔J〕.Oncologist，2010，15(3)：293.

[34]Riedel DJ，Cuyar LF，Zhao XF，et al.Plasmablastic lymphoma of the oral cavity：a rapidly progressive lymphoma associated with HIV infection〔J〕.Lancet Infect Dis，2008，8(4)：261.