中晚期宮頸癌同步放化療臨床研究進展

范志剛綜述 崔祥濱審校

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發病率僅次于乳腺癌，在發展中國家則居首位[1]。宮頸癌以往的常規治療手段為放射治療及手術治療，但治療后仍有較高的復發率,療效進入一個平臺期[2,3]，其原因與手術和放療均為局部治療手段，難以消滅潛在的亞臨床病灶和微轉移灶有關。近年來國內外許多學者進行了大量的臨床研究，探索出新的綜合治療方法來提高子宮頸癌的療效，而在眾多為改善宮頸癌預后的方法中同步放化療(concurrent chemotherapy and radiotherapy，CCR)是目前臨床主要采用的方式。

1 同步放化療(CCR)的概念

CCR指在放療的同時使用化療。眾所周知單純放療對宮頸癌可取得良好效果，化療也有一定的療效,但同步放化療的作用機制并不是化療和放療的簡單相加，而是化療藥物對放療有增敏作用，從而提高了放療的療效。盡管化療藥物對放療增敏的機制還未完全明了，但大多數的學者認為其機制[4,5]可概括如下:①化療可抑制放療所導致的腫瘤細胞損傷后的修復；②化療通過其本身的細胞毒作用減小腫瘤的體積，減少對放療不敏感的乏氧細胞的比例；③化療可促使腫瘤細胞同步進入對放療敏感的細胞周期；④啟動非增殖細胞進入細胞周期；⑤最大限度地減少了腫瘤細胞在放療后期的加速再增殖和產生對治療的交叉耐受性；⑥化療和放療作用于細胞周期的不同時相，起互補作用，但不延長總體治療時間。1999年，由GOG(Gynecologic Oncology Group)、RTOG(Radition Therapy Oncology Group)、SWOG(South West Oncology Group)進行了5個以順鉑為基礎的同步放化療大樣本隨機對照研究[6]，結果顯示，同步放化療較單純放療能使宮頸癌復發及死亡危險分別下降50%和40%，雖然急性放療反應較重，但上述研究的不良反應常為一過性且遠期不良反應相近，被美國國立癌癥研究院(NCI)推薦為中晚期宮頸癌治療的新標準。確定了同步放化療是Ⅰb期以上宮頸癌的治療模式。

2 同步放化療方案及化療藥物劑量的研究

至今合適宮頸癌的化療方案，單藥或藥物聯合，同放化療聯合治療適宜劑量尚未確定。美國GOG先后進行4個臨床試驗：①123號研究[7]DDP 40 mg/m2，第1、8、15、22、29、35天；②85號研究[8]DDP 50 mg/(m2·d)，第1、29天；5-Fu 1000 mg/(m2·d),96 h，靜脈滴注，第1、29天；③120號研究，A組 DDP 40 mg/m2，每周；B組DDP 50 mg/m2，第1、29天；5-Fu 1000 mg/m2,96 h，靜脈滴注，第1、29天；C組 羥基脲 2 000 mg/m2，口服，2次/周；④165號研究[9]對照組 DDP 40 mg/m2，每周1次，最大70 mg,共6周，結果表明單藥DDP比5-Fu、羥基脲優越，同樣有效，且毒性比DDP+5-Fu聯合或單藥羥基脲低，DDP 40 mg/m2,患者能較好耐受，成為GOG標準治療方案。上述治療結果均顯示每周小劑量順鉑(DDP 40 mg/m2)敏感化療患者都有良好的耐受，其生存率、局部控制率、總生存率與公布的5大隨機試驗相近。 順鉑是單藥治療宮頸癌最有效的化療藥物，有效率可達25%以上。因此目前的同步放化療方案中大多含有順鉑。

Lorvidhaya等[10]報道泰國的926例Ⅱb～Ⅳa宮頸癌患者多中心前瞻性隨機對照臨床研究，以MMC+5-FU為同步化療藥物，結果顯示采用MMC+5-Fu作為同步放化療方案，與單純放療相比，5年無病生存率得到改善。Duenas-Gonzalez等[11]將83例早期宮頸癌(FIGO分期Ⅰb2，Ⅱa，Ⅱb)隨機分為2組，術前給予同步放化療：A組 順鉑 40 mg/m2。每周1次，共6周；B組 吉西他濱125 mg/m2加順鉑40 mg/m2，每周1次，共6周。放化療結束后行根治性手術，2組病理完全緩解率分別為A組55%和B組77.5%。Piver等[12]研究發現紫杉醇(135 mg/m2)聯合順鉑(75 mg/ m2)化療，臨床有效率為45%，高于紫杉醇和順鉑單獨化療的有效率。在此基礎上將紫杉醇和順鉑引入同步放化療中以探索紫杉醇的最大耐受劑量(MTD)，認為紫杉醇的最大耐受劑量為50 mg/(m2·周)，腹瀉為限制劑量的主要不良反應。

3 同步放化療的療效與應用

Morris等[13,14]于1990～1997年對403例Ⅱ～Ⅳ期及Ⅰ～Ⅱ期中宮頸腫瘤直徑>5 cm或活檢證實盆腔淋巴結陽性的子宮頸癌患者進行隨機分組，腹主動脈旁淋巴結陽性者排除在外。A組接受CCR：盆腔外照射(45 Gy)開始的同時化療，并結合低劑量率腔內后裝放療；B組接受單純放療：盆腔及腹主動脈旁外照射(45 Gy)加低劑量率腔內放療。

所有患者A點劑量均達到85 Gy。結果可評估患者388例，近期不良反應A組高于B組，均可逆，遠期并發癥兩組類似。提示CCR明顯優于單純放療。Ohara等[15]回顧性分析了45例宮頸鱗癌患者(平均年齡72歲)行單獨放療，13例(平均年齡44歲)行同步放化療，其中Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌較多，給予順鉑30 mg/m2，每周1次，結果發現：對于直徑>5.0 cm的腫瘤采用同步放化療的腫瘤消退率(腫瘤時間體積縮減曲線的斜率)大于單獨放療。Berclaz等[16]報道的隨機試驗顯示以DDP為基礎的同步放化療對局部晚期宮頸癌總的生存提高了30%。Green等[17]在研究中指出使用含有順鉑的同步放化療方案(危險率HR 0.70；P<0.0001)的患者生存率要高于使用不包括順鉑的同步放化療方案(HR 0.81；P=0.20)。

有學者對局部晚期宮頸癌同步放化療的臨床研究進行了薈萃分析[16]，得出同步放化療可提高5年生存率6%左右，降低了19%的死亡危險。Lorvidhaya等[10]對926例局部進展型宮頸癌(Ⅱb～Ⅳa期)隨機分為4組：傳統放療、放療加輔助化療、放療加同步化療、放療加同步化療加輔助化療。同步放化療組5年生存率及局部控制率與傳統放療組相比有顯著性差異，各組轉移率無顯著性差異。同時也表明同步放化療的療效優于放療加輔助化療。輔助化療為先行數個療程化療后再行放療：而同步放化療是化療的同時給予放療，因化療對放療有增敏作用且不延長總體治療時間，故在治療宮頸癌方面同步放化療體現了其優越性。因此美國國家癌癥研究所(NCI)已將DDP為基礎的CCR列為局部晚期宮頸癌和早期高危宮頸癌的標準治療[5]，適用于鱗癌、腺癌及腺鱗癌等各個病理類型，提出凡接受放射治療的子宮頸癌患者，均應同時給予化療。

4 同步放化療的不良反應

同步放化療是在放療的開始加入化療,其不良反應高于單純放療。由于所用的化療藥物是小劑量的，故其不良反應要低于放療加輔助化療，對于大多數患者來說可以耐受。Eifel[18]報道的一項隨機試驗的結果比較了局部晚期宮頸癌的同步放化療和盆腔擴大野的放療,結果證實DDP和5-FU聯合放療明顯地提高了局部晚期宮頸癌的生存率而沒有增加與治療相關的晚期并發癥。Whitney等[19]報道對388例晚期宮頸癌患者放療同時輔助化療，分為靜脈滴注順鉑(DDP)+氟尿嘧啶(5-Fu)組和口服羥基脲(HU)組，結果DDP+5-Fu組5年生存率明顯高于羥基脲組。2組的主要不良反應均為血液學和胃腸道毒性，HU組白細胞減少程度明顯大于DDP+5-Fu組，但毒性均可逆。說明合理的藥物及給藥方案是影響療效并降低毒性的重要因素。Dubay等[20]回顧性分析了21例Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌，于放療開始予卡鉑300 mg/m2(相當于AUC 3.9)，每3周1次,共6個療程。統計出盆腔控制率為76%，總體生存率71%，復發率29%，無腎臟毒性反應發生，血液學毒性(血小板減少癥、粒細胞減少癥和貧血)發生率較高，骨髓抑制可控制在1～2級。對于腎臟功能受損的患者，卡鉑應用于同步放化療更有其優勢。同步放化療中的小劑量化療藥物可以增加腫瘤細胞對放療的敏感性，提高生存率，降低復發率。雖然同步放化療的不良反應發生率高于單純放療，但經過對癥治療后患者可以耐受。

5 同步放化療敏感性相關分子生物學研究

影響腫瘤放療敏感性的因素錯綜復雜，主要因素包括腫瘤內在的放射敏感性因素、影響腫瘤含氧狀態的因素，以及影響腫瘤細胞周期等多方面因素。現代分子生物學技術的應用為深入地研究腫瘤放射敏感性創造了可行性。國內外學者已利用分子生物學方法對宮頸癌放療敏感性的機制進行了初步研究。體外實驗結果表明多種基因與宮頸癌放化療反應及預后相關，如治療后DNA損傷誘導基因的變化，抑癌基因p53下游因子p21/WAFl、Gadd45和凋亡調節基因家族等[21,22]。 宮頸癌的發病與HPV病毒E6/7基因的相關性，使宮頸癌成為獨特的領域而適用RNAi的治療。Jiang等[23]通過RNAi使病毒基因E6/E7靜默，導致p53蛋白聚集，進一步激活細胞周期調控基因p21，從而發生細胞凋亡，選擇性抑制HPV陽性的宮頸癌細胞生長，而對HPV陰性的細胞不影響。研究也發現RNAi并不干擾曾被病毒基因抑制的細胞調控系統恢復功能。Putral等[24]研究證實慢病毒(Ientivirus)轉導的RNA使順鉑處理宮頸癌細胞Hela，增加順鉑的敏感性。Fishel等[25]研究嘌呤/脫嘧啶核酸內切酶(apurinic/apyrimidinic endonuclease，APEl)是DNA堿基切除修復途徑的重要的限速酶，同時具有DNA損傷修復和氧化還原因子雙功能，主要負責修復烷化劑、氧化劑,以及放射線造成的細胞DNA損傷。Wei 等[26]研究發現基質金屬蛋白酶組織抑制因子-3(TIMP-3)的重組腺病毒(Ad-TIMP-3)能抑制子宮頸癌細胞增殖,與X線聯合應用可顯著提高子宮頸癌細胞對放射治療的敏感性,抑制子宮頸癌細胞體內致瘤能力。

綜上所述，無論是回顧性研究還是前瞻性研究均認為同步放化療對宮頸癌的療效要優于單純放療，且耐受性良好；以順鉑為基礎的同步放化療明顯延長了患者的無病生存期和總生存期[27]。對腎臟功能受損的患者更適用卡鉑。同步放化療的應用，使宮頸原發病灶縮小，宮旁浸潤情況改善，手術質量改善。從理論和實踐兩方面證明同步放化療對治療宮頸癌有良好的應用前景，值得推廣。

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