低劑量替吉奧一線治療高齡晚期胃癌的臨床觀察

劉 永 徐建忠 徐 珍

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，每年全球有近99萬的新發病例和近74萬的死亡病例，發展中國家占其中的70%以上［1］。隨著人口老齡化，胃癌的發病情況也發生變化，65歲以上的高齡胃癌患者逐漸增多。高齡胃癌患者多數起病隱匿，確診時多為晚期，失去手術機會，化療成為主要的治療手段。但高齡患者由于年老體弱，重要臟器功能衰退，且合并多種基礎疾病，一般狀況不佳，很多不能耐受全身靜脈化療，而口服藥物化療則容易被大多數患者所接受。替吉奧膠囊(S－1)是新一代口服氟尿嘧啶(5－Fu)類藥物，用藥方便且毒性較低。我們從2010年8月至2012年8月應用低劑量替吉奧一線治療高齡晚期胃癌36例，現報道如下。

1.材料與方法

1.1 材料 治療組共36例，男性24例，女性12例;年齡(65～85)歲，中位年齡71歲;所有患者均經胃鏡或術后病理證實，中、低分化腺癌21例，黏液腺癌7例，印戒細胞癌5例，管狀腺癌2例，肝樣腺癌1例;TNM分期(UICC)均為Ⅳ期，其中腹腔淋巴結轉移17例，肝轉移11例，肺轉移3例，鎖骨上淋巴結轉移3例，盆腔轉移2例;至少有1個可測量病灶;Karnofsky評分(KPS)60～70分;預計生存期≥3個月;以前未接受過化療;重要臟器功能基本正常;無嚴重并發癥如消化道出血、梗阻、穿孔、阻塞性黃疸等。另取32例不愿接受化療的高齡晚期胃癌患者(KPS評分60～70分)作為對照組。兩組患者的年齡、性別、臨床病理學特征等差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予低劑量替吉奧膠囊(商品名維康達，山東新時代藥業有限公司)口服化療，40mg/次，每日2次，于早晚餐后各服1次，連服14天，之后停藥7天，此為1個周期，3個周期后評價療效。每個周期前后監測血常規、肝腎功能、心電圖等。對于一般狀況不佳，臨床癥狀較明顯的患者聯合最佳支持治療。對照組給予最佳支持治療。兩組中的最佳支持治療均不使用抗腫瘤中藥制劑。

1.3 評價標準

1.3.1 療效評價 以CT、MRI等判斷病灶大小，按照實體瘤療效評價RECIST1.1標準［2］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算客觀有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR);對CR、PR和SD的病例，4周后再進行療效確認。

1.3.2 不良反應 按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應的分度標準觀察和評價治療組的不良反應，分為0～Ⅳ度。

1.3.3 一般狀況變化 對治療前后的Karnofsky評分進行比較，以治療后KPS評分≥治療前評分為一般狀況改善或獲益。

1.4 統計學方法 使用SPSS13.0統計學軟件，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有顯著性。

2.結果

2.1 臨床療效 治療組36例均完成3個周期化療，且可評價客觀療效，其中完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)9例，穩定(SD)16例，進展(PD)17例。治療組和對照組的客觀有效率(RR)分別為22.2%和3.1%，疾病控制率(DCR)分別為58.3%和32.3%，兩組差異均有顯著性(P＜0.05)。見表1。

表1 治療組與對照組的臨床療效比較［例(%)］

2.2 不良反應 治療組36例中血液學毒性較常見，主要表現為粒細胞減少，多為Ⅰ～Ⅱ度，僅有1例發生Ⅲ度粒細胞減少，但及時予粒細胞集落刺激因子支持后恢復。消化道反應也較常見，主要有食欲下降、輕度惡心等，少數患者出現腹瀉和口腔黏膜炎，但癥狀較輕且可耐受。另外，治療組中部分患者出現疲乏。其他不良反應有色素沉著、肝功能損害、周圍神經毒性等，多為Ⅰ度。無治療相關性死亡患者。見表2。

表2 治療組的不良反應

2.3 一般狀況變化 治療組36例患者中，9例KPS評分上升，13例KPS評分無變化，14例KPS評分下降;對照組32例中，2例KPS評分上升，9例KPS評分無變化，21例KPS評分下降，治療組一般狀況改善或獲益率高于對照組，且有統計學差異(P＜0.05)。見表3。

表3 治療組與對照組的一般狀況變化比較［例(%)］

3.討論

對失去手術根治機會或復發轉移的晚期胃癌患者，目前公認應采取以化療為主的綜合治療。研究表明，與最佳支持治療相比，全身化療能夠改善晚期胃癌患者的癥狀并延長生存期［3］。近年來，在5－Fu、順鉑的基礎上，多種新藥如紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等開始用于晚期胃癌［4～7］，但迄今為止，晚期胃癌在全世界范圍內仍無統一的標準化療方案。而許多高齡晚期胃癌患者一般狀況不佳，且合并多種基礎疾病，對化療的耐受性較差，因此如何選擇療效好、毒副反應小的化療方案成為臨床研究的熱點之一。

替吉奧是第4代5－Fu衍生物類口服抗癌劑，由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)及奧替拉西鉀(OXO)組成，三者構成的摩爾比為1∶0.4∶1。其中替加氟為主體，具有良好的口服生物利用度，能在活體內轉化為5－Fu;加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，從而增強抗腫瘤作用;加入奧替拉西鉀保護胃腸道黏膜，以減少消化道反應［8］。與5－Fu相比，替吉奧具有以下一些優勢:①在體內能維持較高的血藥濃度，并提高抗腫瘤活性;②藥物毒性顯著減少;③口服給藥更加方便。國外學者Koizumi等［9］和 Boku等［10］報道替吉奧單藥治療晚期胃癌的有效率分別為31%和28%，主要不良反應為血液學毒性和消化道反應，其中Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性的發生率分別為11%和13%。而Lim等［11］用替吉奧一線治療老年晚期胃癌的有效率和疾病控制率分別為21.7%和56.5%，Ⅲ～Ⅳ度不良反應較少。

在本研究中，入組的均為一般狀況不佳的高齡晚期胃癌患者，因此我們對治療組給予了低劑量替吉奧口服(40mg/次，每日2次，連服14天)，結果發現替吉奧治療組的客觀有效率為22.2%，疾病控制率為58.3%，高于對照組的3.1%和31.3%(P＜0.05)，治療組一般狀況改善或獲益率高于對照組(61.1%VS 34.3%，P＜0.05)，與Lim等的研究結果較一致。這說明與最佳支持治療相比，低劑量替吉奧一線治療高齡晚期胃癌有較好的近期療效，并且使患者的生活質量得到了提高。

在我們的研究中，不良反應主要表現為血液學毒性、消化道反應和疲乏等，但多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度粒細胞減少和嘔吐反應僅各有1例，無Ⅳ度不良反應，也無治療相關性死亡發生。因此我們認為，低劑量替吉奧治療高齡晚期胃癌的不良反應較輕，毒副反應小，患者的耐受性較好。

本研究中替吉奧治療組的有效率略低于Koizumi等和Boku等的報道，我們分析可能是因為口服替吉奧的劑量與之相比要小。但正是因為執行了低劑量，Ⅲ～Ⅳ度不良反應的發生率大大減少，治療的安全性得到了提高。

綜上所述，本研究表明，低劑量替吉奧治療晚期胃癌療效較好，不良反應較輕，特別適合年老體弱、一般狀況不佳、不能耐受全身靜脈化療的患者，有望成為高齡晚期胃癌患者一線治療的首選方案。

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4 Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.PhaseⅢ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group ［J］.J Clin Oncol，2006，24(31):4991－4997.

5 Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer［J］.N Engl J Med，2008，358(1):36－46.

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9 Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S－1 plus cisplatin versus S－1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phaseⅢ trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215－221.

10 Boku N，Yamamoto S，Fukuda H，et al.Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S－1 in metastatic gastric cancer:a randomised phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2009，10(11):1063－1069.

11 Lim JH，Lee MH，Kim HG，et al.Three-weekly s－1 monotherapy as first-line treatment in elderly patients with recurrent or metastatic gastric cancer［J］.Gut Liver，2010，4(4):503 －507.