視覺敏感期后弱視研究的新進展△

黃莉雯 鄒蕾蕾 劉紅 王藹侯

弱視的危害不僅在于單眼視力低下，而且會破壞雙眼的視功能，造成患者日常生活不便，就連工作潛力和生活質量也將受到極大的影響。但傳統弱視治療只針對12歲以下的弱視患者,對于視覺敏感期后的弱視患者卻是放棄治療的。直到近年來發現，視覺敏感期后的弱視患者在健眼視力喪失后，其弱視眼的視力進而提高，提示視覺敏感期后的弱視依然可以通過治療來提高弱視眼的視力，使人們對于視覺敏感期后的弱視治療產生了極大的興趣。現階段除了著重于提升患者弱視眼的視力，更可以借由雙眼同視的知覺訓練改善雙眼的立體視功能，讓患者恢復良好的生活質量。

1 弱視的定義及危害

1.1 弱視的定義 2010年中華醫學會眼科分會斜弱視和小兒眼科學組發布最新的兒童弱視定義是：將視覺發育期由于單眼斜視、未矯正的屈光參差、高度屈光不正或形覺剝奪導致的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應年齡的視力，即3歲以下兒童，配鏡矯正視力低于0.5；4～5歲，配鏡矯正視力低于0.6；6～7歲，配鏡矯正視力低于0.7；或雙眼視力相差兩行或兩行以上則可以診斷為弱視[1]。美國驗光配鏡的臨床實踐指南，將6～8歲的兒童眼部無明顯器質性病變, 且單眼斜視、未矯正的屈光參差和高度屈光不正以及形覺剝奪引起的單眼或雙眼最佳矯正視力<20/20，即1.0以下，診斷為弱視。表1是中國和美國關于弱視高危因素屈光不正和屈光參差的標準[2]。

表1 中國和美國關于弱視高危因素屈光不正和屈光參差的標準

1.2 弱視的危害 弱視的危害不僅在于單眼視力低下，而且會破壞雙眼視功能。缺乏雙眼視功能的患者感覺不到三維立體感，喪失立體視覺，不但很難從事醫療、信息、空間技術等高科技職業，而且日常生活技能也受到限制，例如駕駛汽車，由于沒有立體視功能，難以準確判斷前后距離，非常危險。

關于弱視在社會心理方面對患者造成的困擾也已引起了廣泛的關注，弱視在某種程度上干擾了正常的學習和工作，使得弱視患者在自尊心、人際關系交往和受雇能力上受到很大的影響。Webber等[3]的研究發現，非弱視眼的視覺功能喪失是弱視患者的主要威脅。作者強調，非弱視眼的視力喪失所造成的后果比人們之前預想的要嚴重許多。單靠單眼視力的精神壓力以及得知許多眼疾最終會影響雙眼視力所帶來的恐懼，是損害他們生活質量的主要原因。

2 弱視機制的研究進展

弱視發病機制的兩種經典理論。 ①形覺剝奪: 先天或在視覺發育的關鍵期，由于進入眼內的光刺激不夠充分, 剝奪了黃斑形成清晰物像的機會，包括屈光參差性弱視、單側和雙側形覺剝奪性弱視, 以及雙眼屈光不正性弱視。② 雙眼異常的交互作用: 由于兩眼視覺輸入不等引起的清晰物像與模糊物像之間發生競爭所致，主要由斜視、屈光參差等因素所致。斜視患者雙眼異常的交互作用會導致復視和混淆視。復視是由于斜視患者視網膜的非對應點接受同一物像而形成；混淆視是由于對應點(黃斑中心凹) 接受的不同物像，不同物像無法在大腦視中樞融合為單一影像, 從而形成混淆視。這種雙眼視網膜的異常相互作用, 必然導致一只眼黃斑物像抑制, 并可能出現弱視。因此, 弱視是由于克服混淆視而產生的。

人類的視覺可塑性關鍵期為出生后至3～4歲，敏感期終止時間是出生后6～12歲。但近年來已有大量的基礎研究及動物實驗證實，視覺發育敏感期后視覺系統仍具有一定的可塑性。視覺敏感期后弱視機制研究的熱點之一就是對視覺系統可塑性的重新認識。傳統弱視治療只針對12歲以下弱視患者[4]，對于視覺敏感期后的弱視患者卻是放棄治療的，認定患者超過視覺發育期仍未治愈則成為終身眼疾。但近年來, 通過大量的回顧性臨床病例報道，得知視覺敏感期后的弱視眼仍有望提高視力[5]。這些臨床研究[6]提示大腦枕葉中的初級視覺皮質(primary visual cortex )到成年之后仍具有可塑性。Rahi等[7]進行的流行病學研究證實10%的成人弱視患者，在非弱視眼視力喪失后，弱視眼會出現自發性的視力提高。國外針對465例年齡相關性黃斑病變患者進行統計，其中189例有前后對比的完整資料，發現12例患者健眼(矯正視力≥1.0)患年齡相關性黃斑病變后，矯正視力<1.0的另一眼視力均好轉。其中有9例患者有確切資料診斷為單眼弱視，健眼在患有年齡相關性黃斑病變后，原本的弱視眼視力逐漸好轉[8]。國內的臨床研究也發現, 成年弱視患者因某種原因導致健眼視力喪失后, 弱視眼的視力可得到明顯提高。

在基礎方面的研究[9]發現，N2甲基2D2天門冬氨酸(NMDA)受體的激活是發育期神經可塑性的關鍵機制。Czepita[10]報道:在大腦皮質17區，興奮性神經遞質谷氨酸的主要受體NMDA參與視覺發育過程。在敏感期，NMDA受體增多，軸突重建活躍；敏感期結束，視皮質Ⅳ層NMDA受體數量明顯下降，突觸修飾停止。國內陰正勤等[11]報道：敏感期結束后，視皮質NM2DA受體數量下降發生在Ⅳ層，而在視皮質Ⅱ和Ⅲ層中，NM2DA受體數量可維持高水平至成年。顯示視皮質Ⅱ和Ⅲ層水平聯系的軸突重建能力可長期持續，這也就提示了成人的視覺系統仍存在一定的可塑性。中國科技大學生命科學學院周逸峰研究小組與美國南加州大學心理學系呂忠林研究小組經實驗證實，成人弱視患者的視覺系統可塑性高于正常人。這一發現不僅為成人弱視患者提高視力提供了新的理論和實踐依據，而且加深了人們對大腦皮質可塑性研究的認識。隨著弱視機制研究的進展，證實成人弱視是可以通過治療而好轉。

3 治療新進展

知覺學習的研究：知覺學習是通過反復的訓練，有效地提高視覺行為能力, 主要目的是提高受試者利用相關刺激信息的效率，其中包含去除內部與視覺認知任務無關或起干擾作用的其他信號[12]。從1996 年開始Levi等[13]最早將知覺學習應用于成人弱視患者，發現成人弱視經過訓練后視力仍然可以有所提高。而后陸續有國內外的文獻報道，證實成人弱視經由知覺學習訓練后，視力得到提升[14-15]。

雙眼同視下的弱視訓練：在知覺學習的范疇中,目前更強調雙眼同視下的知覺訓練，其最大的優點是提升立體視功能[16]。現在國外已開發了雙眼知覺學習的電子產品，利用可攜帶式的電子產品訓練視覺敏感期后的弱視患者，如iPad?、iPod?等。區別于傳統的治療方法，他們將可攜帶式的電子產品隨時放在身邊，操作簡單；并且在游戲的過程中訓練弱視眼,患者不必于日常生活中遮蓋一只眼，可以避免長期遮蓋健眼導致健眼的視力下降；也可以避免因為使用阿托品眼膏做近壓抑導致生活的不便[17],因此大大地提升了患者的依從性。

文獻16介紹了目前國外開發雙眼知覺學習的電子游戲。針對該游戲，有研究將訓練對象分為參差性弱視組及斜視性弱視組，患者總人數9人，年齡為18～51歲，平均年齡為35.5歲。患者中弱視眼的最好視力為0.5，弱視眼的最差視力為0.15。經過此程序治療后分析，7人視力改善，其中有3人視力完全治愈；6人立體視增加。值得一提的是這7人中3人治療前并無立體視功能，2人視力及立體視完全無變化。全部病例對比敏感度均有所增加。

根據此研究發現，原本完全無立體視的3位患者，在治療后立體視增加。因為在大腦皮質區仍然有特定的立體視及融合功能區域，這是與生俱來的視功能。近年來也有明確數據顯示，視覺敏感期后弱視患者的雙眼立體視功能并不是永久消失[18]，但因為長期不使用而不活躍。通過雙眼同視的訓練，還是可以恢復患者的立體視及融合功能[19-20]。

目前是利用手機屏幕外接控制手把玩游戲，避免屏幕晃動導致不正確的姿勢訓練。隨著手機更新，之后可改成直接使用手機控制，然后借由手機前鏡頭全程錄像矯正訓練姿勢及追蹤眼球移動方向和速率[21]。

4 結語及展望

成人弱視是患病率較高的眼部疾病，無論是東方還是西方，北半球還是南半球，發病率都較為接近。中國邯鄲地區調查30～80歲的成人弱視患病率為2.8 %[22]；澳大利亞VIP研究機構發現40～92歲的成人患病率大約為3.06%[23]；丹麥流行病學調查發現成人弱視患病率為2.9%[24]。弱視是導致兒童及成人單眼視力喪失最普遍的危害，以往卻對于成人弱視疏于治療，不但造成患者在軀體癥狀、強迫性沖動、人際敏感、焦慮和抑郁等方面的煩惱，更影響了社會的價值觀，使他們遭受社會的歧視。如今，對視覺敏感期后視覺系統可塑性的重新認識，視覺敏感期后弱視的治療應該得到重視并予以實施。然而，弱視患者對治療的依從性是治療成功的關鍵。國外現在推崇攜帶式的電子儀器進行治療,使患者通過游戲的形式提高弱視眼視力，并提倡雙眼同視訓練，強調立體視功能的恢復。希望在未來的治療過程中，能不斷改善弱視治療的方法，除了設計上提高患者的依從性之外，更能針對弱視眼視覺功能方面進行修復。

傳統的弱視治療方法不外乎以遮蓋治療、壓抑治療、精細訓練以及單眼知覺訓練為主，長期的假設皆認為，是弱視眼的視力下降，從而影響雙眼的立體視功能，所以一直以來遮蓋治療被不斷采用，但普遍發現當弱視眼的視力好轉并無伴隨雙眼視功能的恢復[25]，讓人反思現階段的思路是否是最佳。弱視視力低下很可能是雙眼視功能的降低，從而導致單眼視力的下降。如果這個推斷是正確的，那么治療弱視，首先是要改善雙眼視功能，進而達到提升弱視眼的視力。這個理論在許多國外文獻[20,26]中也得到支持。國內吳奇志等[27]也提示今后弱視治療中要增加雙眼視覺訓練, 同時提高視力及雙眼視覺功能。在未來的弱視治療發展中，能針對不同類型的弱視，開發更多的可攜帶式電子游戲產品，提高依從性，讓弱視患者在雙眼的同視下訓練，能最大限度恢復雙眼視功能，進而達到視力改善，讓患者恢復良好的生活質量。

[1]中華醫學會眼科學分會斜視與小兒眼科學組. 弱視診斷專家共識(2011年)[J]. 中華眼科雜志,2011,47(8):768.

[2]Rouse,Michael W. Optometric Clinical Practice Guideline Care of the Patient with Amblyopia[M]. St. Louis, MO:American Optometric Association，1994：2004-2007.

[3]Webber AL, Wood J. Amblyopia: prevalence, natural history, functional effects and treatment[J]. Clin Exp Optom,2005,88(6):365-375.

[4]Epelbaum M, Milleret C, Buisseret P, et al. The sensitive period for strabismic amblyopia in humans[J]. Ophthalmology,1993,100(3):323-327.

[5]Scheiman MM, Hertle RW, Beck RW, et al. Randomized trial of treatment of amblyopia in children aged 7 to 17 years[J]. Arch Ophthalmol,2005,123(4):437-447.

[6]Levi DM, Li RW. Improving the performance of the amblyopic visual system[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2009,364(1515):399-407.

[7]Rahi JS, Logan S, Borja MC, et al. Prediction of improved vision in the amblyopic eye after visual loss in the non-amblyopic eye[J]. Lancet,2002,360(9333):621-622.

[8]El Mallah MK, Chakravarthy U, Hart PM. Amblyopia: is visual loss permanent?[J]. Br J Ophthalmol,2000,84(9):952-956.

[9]Murphy KM, Duffy KR, Jones DG. Experience-dependent changes in NMDAR1 expression in the visual cortex of an animal model for amblyopia[J]. Vis Neurosci,2004,21(4):653-670.

[10] Czepita D. The role of the NMDA receptors in the creating of amblyopia[J].Klin Oczna,1999,101(4):317-319.

[11] 陰正勤，余濤，陳莉. 斜視性弱視貓發育過程中視皮層神經元NMDA-R1表達的免疫組織化學電鏡觀察[J]. 中華眼科雜志,2002，38(8)：472-475.

[12] Levi DM, Li RW. Perceptual learning as a potential treatment for amblyopia: a mini-review[J]. Vision Res,2009,49(21):2535-2549.

[13] Levi DM, Polat U. Neural plasticity in adults with amblyopia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1996,93(13):6830-6834.

[14] Chen PL, Chen JT, Fu JJ, et al. A pilot study of anisometropic amblyopia improved in adults and children by perceptual learning: an alternative treatment to patching[J]. Ophthalmic Physiol Opt,2008,28(5):422-428.

[15] 劉偉民，趙武校，劉洪婷，等. 視知覺學習治療成人弱視[J]. 中國斜視與小兒眼科雜志,2008，16(4):180-181.

[16] To L, Thompson B, Blum JR, et al. A game platform for treatment of amblyopia[J]. IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng,2011,19(3):280-289.

[17] Morrison DG, Palmer NJ, Sinatra RB, et al. Severe amblyopia of the sound eye resulting from atropine therapy combined with optical penalization[J]. J Pediatr Ophthalmol Strabismus,2005,42(1):52-53.

[18] Baker DH, Meese TS, Mansouri B, et al. Binocular summation of contrast remains intact in strabismic amblyopia[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2007,48(11):5332-5338.

[19] Bhola R, Keech RV, Kutschke P, et al. Recurrence of amblyopia after occlusion therapy[J]. Ophthalmology,2006,113(11):2097-2100.

[20] Hess RF, Mansouri B, Thompson B. A new binocular approach to the treatment of amblyopia in adults well beyond the critical period of visual development[J]. Restor Neurol Neurosci,2010,28(6):793-802.

[21] Hess RF, Mansouri B, Thompson B. Restoration of binocular vision in amblyopia[J]. Strabismus,2011,19(3):110-118.

[22] Wang Y, Liang YB, Sun LP, et al. Prevalence and causes of amblyopia in a rural adult population of Chinese the Handan Eye Study[J]. Ophthalmology,2011,118(2):279-283.

[23] Brown SA, Weih LM, Fu CL, et al. Prevalence of amblyopia and associated refractive errors in an adult population in Victoria, Australia[J]. Ophthalmic Epidemiol,2000,7(4):249-258.

[24] Vinding T，Gregersen E,Jensen A, et al. Prevalence of amblyopia in old people without previous screening and treatment. An evaluation of the present prophylactic procedures among children in Denmark[J].Acta Ophthalmol (Copenh), 1991,69(6):796-798.

[25] Stewart CE, Fielder AR, Stephens DA, et al. Treatment of unilateral amblyopia: factors influencing visual outcome[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2005,46(9):3152-3160.

[26] Hess RF, Mansouri B, Thompson B. A binocular approach to treating amblyopia: antisuppression therapy[J]. Optom Vis Sci,2010,87(9):697-704.

[27] 吳奇志，盧煒. 弱視遮蓋治療對雙眼視覺的影響[J]. 眼科新進展,2008，28(12):921-922.