急性有機磷農藥中毒患者血清胱抑素C與相關因子的變化

向光明，陳世雄，高寶安，官 莉，張婷婷，李文田，王永全，彭小剛

(三峽大學第一臨床醫學院/宜昌市中心人民醫院呼吸內科，湖北宜昌 443003)

有機磷農藥中毒是臨床常見的急危重癥之一，往往并發多器官功能障礙綜合征(MODS)，其中約38%的患者發生腎損害，嚴重威脅著患者的生命和健康[1]。研究顯示，血清胱抑素C與腎小球濾過率(GFR)顯著相關，其水平可反映腎小球濾過膜通透性的早期變化，是較理想的反映腎小球損傷的標志物[2]。尿微量清蛋白亦被證實為評估早期腎功能損害的敏感指標[3]。多數學者認為，全身炎癥反應(SIRS)是有機磷中毒的重要發病機制[4]。本研究擬通過觀察急性有機磷農藥中毒患者血清胱抑素C與尿微量清蛋白和炎性細胞因子的相關性，進一步探討其發病機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2008年5月至2010年12月本院收治的128例急性有機磷中毒患者作為實驗組，其中，男48例，女80例，平均(40.66±11.39)歲；均符合急性有機磷中毒診斷標準[5]，其中，輕度中毒23例、中度中毒46例、重度中毒59例；排除中毒前腎臟疾患、泌尿系統病史和中毒后泌尿系感染。選擇同期在本院門診接受體檢的健康者50例作為對照組，其中，男19例，女31例，平均(41.12±12.18)歲。兩組患者性別、年齡方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 (1)血生化指標測定：對照組和實驗組分別于體檢當日和中毒12～24 h內抽取空腹靜脈血6 mL，采用乳膠增強散射免疫比濁法檢測血清胱抑素C；采用酶法測定血清肌酐(serum creatinine，Scr)；以ELISA法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)。(2)尿清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)測定：受試者留取24 h尿，采用放射免疫法測定UAER。

1.3統計學處理 所有的數據均通過SPSS17.0統計軟件處理，采用方差分析進行多組間比較，采用t檢驗進行兩組間比較；兩個正態分布的連續變量間相關關系的檢驗采用Pearson公式計算。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1各組受試者血清胱抑素C、UAER和Scr比較 見表1。

表1 各組受試者血清胱抑素C、UAER和Scr的比較

2.2各組受試者炎性細胞因子的比較 見表2。

表2 各組受試者炎性細胞因子的比較±s)

2.3急性有機磷中毒患者血清胱抑素C與UAER和炎性細胞因子的相關性分析 急性有機磷中毒患者血清胱抑素C與UAER(r=0.658)、TNF-α(r=0.532)、IL-6(r=0.503)和hs-CRP(r=0.466)呈顯著正相關。

3 討 論

急性腎功能衰竭已被公認為有機磷農藥中毒患者死亡和致殘的主要原因之一，其機制尚不明了，多數學者認為可能與下列因素有關：(1)在通過腎臟排泄過程中，有機磷及其代謝產物可直接損傷腎小球、腎小管和腎毛細血管。(2)由于分泌物增多和消化道出血，有機磷中毒患者出現血容量不足，GFR下降，引發腎微循環障礙。(3)大量乙酰膽堿積聚于體內，可引起腎血管缺血、缺氧，導致腎小管上皮細胞代謝障礙，發生乳酸性酸中毒和腎小管壞死。(4)有機磷破壞紅細胞，大量血紅蛋白沉積于血管內可導致腎損害[6]。已證實，當Scr和尿素氮等傳統的腎功能指標升高、出現肉眼蛋白尿時，腎功能損害往往已達到不可逆程度，因此，對有機磷中毒腎損害患者的早期診斷和早期干預是決定此類患者預后的關鍵。

微量清蛋白尿是指對常規尿蛋白陰性的患者采用ELISA或放射免疫法等較敏感方法才可檢測出其低濃度的清蛋白尿。研究顯示，有機磷農藥直接損傷腎毛細血管，引發血管內溶血和凝血堵塞，進而導致腎小管損害，減少后者對清蛋白、Scr等物質的重吸收，而微量清蛋白被證實為腎小球電荷選擇性屏障損傷的主要標志性蛋白[7]。本研究結果表明，UAER不但有助于發現有機磷中毒早期腎損害，而且可在一定程度上反映患者的病情進展。

研究表明，重度有機磷農藥中毒患者的死亡原因與MODS密切相關，而SIRS則是MODS的發病基礎，細胞因子失控性釋放已被證實為SIRS向MODS轉化的關鍵環節。有機磷農藥損傷血管內皮細胞，引起單核-巨噬細胞、T淋巴細胞等炎性細胞黏附，激活單核-巨噬細胞系統并使之活化，促使炎性細胞進入受損細胞，從而釋放TNF-α、IL-6等初級炎性因子。TNF-α水平與MODS 發生及嚴重程度顯著相關，可促進多種炎性細胞因子的釋放[8]。IL-6 由TNF-α誘導產生，可增強TNF-α的有害效應，并促進肝臟合成及釋放CRP，后者與脂蛋白結合，由經典途徑激活補體系統，繼而產生大量終末復合物，通過直接或間接作用，激活凝血、纖溶系統并損傷血管內皮細胞，導致微循環障礙和臟器功能衰竭[9]。

胱抑素C是廣泛存在于各種組織有核細胞及體液中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可自由通過腎小球濾過膜，并在近曲小管上皮細胞重吸收和降解，不被腎小管上皮細胞分泌，產生率較恒定。腎臟是清除循環中胱抑素C的惟一場所，因而血清胱抑素C水平主要由GFR決定，已被證實為可靈敏反映早期腎損害的理想標志物，以胱抑素C評定成人腎臟病腎功能正常或輕度異常者的GFR效果顯著優于Scr[10]。本研究急性有機磷中毒各亞組患者的血清胱抑素C顯著高于對照組，且隨著中毒程度的加重，血清胱抑素C水平逐級升高，而輕度亞組患者的Scr與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示輕度有機磷中毒患者已存在腎損害，胱抑素C可有效反映早期腎功能改變。其可能機制：(1)腎損害早期GFR降低，引發腎小管增加Scr分泌，因此Scr水平尚無顯著改變；而胱抑素C 不受腎小管分泌狀態的影響，可隨著GFR下降而顯著升高[11]。(2)血中胱抑素C 的半衰期為1.5 h，而Scr 的半衰期為胱抑素C 的3 倍，故胱抑素C 在體內達到平衡狀態的時間僅為Scr 的1/3，可更敏感地反映早期腎損害GFR 的變化。

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