阿加曲班聯合尿激酶治療急性下肢深靜脈血栓的臨床研究

莊志浩，高 毅

(南方醫科大學珠江醫院肝膽二科，廣州 510282)

創傷性深靜脈血栓(traumatic deep venous thrombosis,TDVT)是外科最常見的創傷后并發癥。據文獻報道骨折后深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)發生率為30%～60%，有的報道達40%～80%[1]，肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的發生率為2%～10%[2]。DVT和PE是創傷患者在住院期間第3位最常見的死亡原因[3]。由于交通事故所致的老年患者增多，該病的發病率隨之增加[4]，其嚴重影響著患者的康復及生命安全。本科在2009年1月至2011年12月收治外傷后所致急性下肢DVT患者，應用阿加曲班聯合尿激酶治療，取得明顯效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2009年1月至2011年12月本科收治的急性下肢DVT患者60例，均經血管彩超檢查確診。治療前征得患者知情同意，采用隨機數字表法分為實驗組和對照組各30例。符合參考文獻[5]且滿足以下條件的患者作為研究對象：(1)合并有下肢骨折，受傷在時間在1周內，血栓局限于下肢深靜脈，適宜抗凝溶栓治療者；(2)年齡小于60歲；(3)無近期內出血性疾病病史；(4)無明顯抗凝禁忌的患者；無明顯肝、腎功能損害者。排除合并心腦血管、肝、腎等嚴重并發癥者，妊娠期或哺乳期婦女，各種血液疾病患者以及近2周內有活動性出血者，2個月內有腦卒中或顱內有病灶者，2周內有過大手術、器官活檢術或較大創傷而疑有內出血者，未得到控制的高血壓患者，伴發亞急性心內膜炎或左心有附壁血栓者，符合納入標準或資料不全影響判斷者。

1.2治療方法 所有病例均監測凝血酶時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、血小板總數(PLT)，經患肢順行靜脈溶栓和抗凝治療。兩組患者均在患肢足背淺靜脈滴入溶栓劑，并在踝上10 cm扎止血帶。使用尿激酶30萬U加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，1次/日，連續使用14 d。實驗組患者靜脈滴注抗凝劑，阿加曲班注射液20 mg加0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，2次/日，連續使用14 d；而對照組使用低分子肝素鈣0.4 mL，皮下注射，2次/日，亦連續使用14 d。溶栓劑與抗凝劑交替使用。治療期間患者必須抬高患肢20～30 cm，絕對臥床休息，避免擠壓、熱敷及按摩患肢。

1.3觀察指標 觀察患肢腫脹程度的變化、監測PT、APTT、TT、PLT及彩超檢查血栓再通情況。以雙側肢體周徑差觀察患肢腫脹程度，定位雙下肢髕骨上15 cm和髕骨下15 cm處，測定其周徑為標準測定。測量治療前及治療后第14天的周徑，同時計算患側肢體與健側肢體周徑差。在治療前及治療后第1、7、14天分別行彩超檢查，了解血管再通情況，同時分別抽取周圍靜脈血5 mL，檢測PT、TT、APTT以及PLT變化。

1.4療效判定標準 療效判定標準參考文獻[6]：(1)痊愈：下肢腫痛完全消失；彩超檢查提示下肢深靜脈壁光滑，無血栓存在，管徑正常。(2)顯效：下肢腫痛明顯減輕；彩超檢查提示相應下肢深靜脈有部分血流信號，部分再通；治療前、后患肢相同部位周徑縮小值大于2 cm。(3)有效：下肢腫痛均有一定程度減輕；彩超檢查提示相應下肢深靜脈無血流信號，未能再通。治療前、后患肢相同部位周徑縮小值大于2 cm。(4)無效：下肢腫痛未能減輕；彩超檢查提示相應下肢深靜脈無血流信號，血栓長度無縮小。治療前、后患肢小腿周徑縮小值小于2 cm。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組間患者年齡、性別、病程、DVT分型、PT、APTT、TT、PLT等一般資料比較見表1，差異無統計學意義(P>0.05)，說明兩組間的基本資料是均衡的。另外，合并損傷原因的構成比在兩組間是完全相同的。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2療效及血管再通情況 實驗組及對照組總顯效率分別為100%和76．7%(表2)，差異有統計學意義(Mann-Whitney,Z=-2.273，P=0.023)，且所有患者均于1周左右疼痛消失。彩超檢查血管再通情況見表3,兩組間的差異有統計學意義(Mann-Whitney,Z=-2.273，P=0.023)。實驗組及對照組病例在治療過程中均無肺栓塞及嚴重出血等不良反應發生。對照組2例出現鏡下血尿，但檢查PT、APTT、TT、PLT等無明顯異常繼續治療。實驗組靜脈滴注，無靜脈炎等并發癥。而對照組皮下注射藥物，在相應部位出現注射部位疼痛不適，并在皮下出現大片少淤斑。因兩組患者均為骨折患者，需盡快行骨科手術，故兩組患者治療2周后，無論血栓有無再通，均轉骨科治療。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

表3 兩組彩色多普勒超聲檢查結果[n(%)]

3 討 論

3.1DVT抗凝治療的現狀 DVT是影響人類健康的主要疾病之一，也是骨科骨折患者常見并發癥之一。對于DVT的治療，目前，趨向于非手術治療[7]，但無統一標準。非手術治療主要是藥物治療。抗凝、溶栓治療深靜脈血栓具有重要而顯著的治療效果。抗凝治療是基礎，主要是使用肝素、新型低分子量肝素、香豆素類藥物及其他新型抗凝藥物抑制纖維蛋白的形成。適用于無出血傾向、無惡性高血壓、胃潰瘍等DVT患者。目前，國內使用的抗凝藥物大多是肝素和低分子肝素[8]，但肝素不能使結合凝血酶(已在纖維蛋白結合的凝血酶)失活[9]，而結合凝血酶是血栓形成的主要刺激物，不被循環中的抑制劑滅活、始終保持酶活性。另外，肝素、低分子肝素的長期應用可導致肝素誘導的血小板減少及血栓癥等嚴重不良反應。

3.2阿加曲班聯合尿激酶治療DVT的優勢 阿加曲班相對分子質量527，由左旋精氨酸衍生而來，是化學合成的低分子的直接抑制凝血酶的制劑；直接與凝血酶的催化活性位點結合，滅活凝血酶；并能進入血栓內部，直接滅活已與纖維蛋白結合的凝血酶。其作用特點：(1)具有良好的劑量-反應關系，效果和安全性可以預測。(2)不產生相關抗體。(3)治療劑量下對血小板功能無影響，不導致血小板減少癥及血栓癥。(4)阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產生。(5)與部分凝血活酶時間(APTT)或者活化凝血時間(ACT)相關性良好[10]。(6)滅活液相凝血酶及與纖維蛋白血栓結合了的凝血酶。(7)主要由肝臟代謝，腎功能損害患者無需調整用藥。(8)直接滅活凝血酶(Ⅱa因子)的活性，不依賴于抗凝血酶，不直接作用于凝血酶的產生。

而尿激酶可直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，催化裂解纖溶酶原或纖溶酶。同時使用阿加曲班，滅活凝血酶，將新鮮血栓及其機化物完全溶解清除，使血管再通。對于新近形成的血栓起效快、效果好。在溶栓過程中患者絕對臥床休息，抬高患肢20～30 cm，這樣可使下肢深靜脈呈松弛不受壓狀態，有利于藥物達到血栓位置，使藥物與血栓接觸面積增大，利于溶解血栓；還有助于靜脈回流，減輕患肢腫脹。但在溶栓過程中患肢避免熱敷、按摩、擠壓，可防血栓脫落而致肺栓塞[11]。

本研究使用阿加曲班聯合尿激酶溶栓，并與對照組采用低分子肝素聯合尿激酶治療進行對比，結果實驗組臨床療效優于對照組，而且實驗組未發生嚴重出血、肺栓塞等并發癥。因此，阿加曲班聯合尿激酶治療急性下肢DVT對比低分子肝素聯合尿激酶，療效可靠，不良反應小。但本研究所涉樣本少，還需大量臨床試驗進一步推廣。

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