174例原發性食管小細胞癌的外科治療分析

賈維坤,王亞琴,杜丹妮

(川北醫學院附屬醫院心胸外科,四川南充 637000)

川北地區是食管癌高發地區，在食管癌的組織學類型中，小細胞食管癌較為罕見。但近年來原發性食管小細胞癌(primary esophageal small cellcarcinoma,PESC)的發病有升高趨勢,PESC具有惡性程度高、局部復發及遠處轉移率高、生存時間短等特點。本文收集本院心胸外科1990年1月至2011年8月，手術治療的174例PESC患者的臨床資料,回顧性分析其臨床病理特點和治療方式對患者生存的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇1990年1月至2011年8月本院收治的PESC患者174例，其中男118例,女56例,年齡38～79歲，中位年齡58.5歲，發病年齡50～59歲。均行食道X線鋇餐及纖維胃鏡活檢，確診為PESC，病變長度3～7 cm。病變部位大多數位于食管中、下段，大體病理類型以潰瘍型和蕈傘型居多，發病時經胸部CT證實有肝臟、骨等轉移者3例,區域淋巴結轉移者73例。

1.2方法 根據患者病情行左頸、右胸、腹部三切口食管胃頸部吻合或行左胸后外側切口胸內食管胃吻合術。所有患者均行區域淋巴結清掃，根據患者情況術后行輔助性化療，療程在3周期以上。化療方案在2003年以前的采用5-FU加鉑類(以順鉑為主)，2003年以后選用方案，多以鉑類(以卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑為主)加長春瑞濱，少數選擇紫杉醇。有骨、肝臟等轉移的3例患者未行手術治療，發現后直接化療，全組無行放射治療病例。所有標本均經40 g/L甲醛固定 ，石蠟包埋切片，常規HE染色，所有標本經S-P法免疫組化染色， 免疫組化試劑購自邁新公司。

1.3統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件進行分析，生存率比較采用log-rank法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

本組PESC免疫組化染色(彩插Ⅰ圖1、2)陽性表達率：廣譜細胞角蛋白(cetokeratin，CK) 74.7%(130/174)，上皮細胞膜抗原(epithelia membrane antigen，EMA) 81.6%(142/174)；嗜鉻素A(chromogranin a,CgA) 36.5%(62/174)；神經元特異性烯醇化酶(neuron specific endase，NSE)43.6%(76/174)；突觸素(synaptophsin，Syn) 69.5%(121/174)。單純手術患者較手術聯合化療者1、2、3年和5年生存率低(P<0.05)，見表1；有淋巴結轉移患者較無淋巴結轉移者1、2、3年和5年生存率低(P<0.05)，見表2。

表1 PESC患者單純手術與手術加化療的生存率比較[n(%)]

表2 有淋巴結轉移與無淋巴結轉移的患者生存率比較[n(%)]

3 討 論

PESC是一種極少見的食管惡性腫瘤,1952年Mckeown[1]首次報道，該病具有惡性程度高、局部復發及遠處轉移率高、生存時間短等特點。PESC是食管癌中一類極少見的病理類型，本院自1990年以來收治的PESC占同期食管癌的2.5%(171/3 469),相對較高，文獻報道其發病率占原發性食管癌1%～2.8%[2]。

本組病例瘤細胞形態方面共同特點是瘤細胞相對較小，大小形態趨向一致，核分裂相多見，大致分2種形態。經術中及病理證實顯微鏡下浸潤固有層，黏膜肌層、黏膜下層及外膜層未發現原位癌；PESC病變部位以中、下段食管癌居多,大體病理類型主要為潰瘍性,其次為蕈傘型。其臨床表現及X 線征象與食管鱗癌、腺癌相似,確診主要依靠病理組織學檢查,需與低分化癌、 惡黑和食管惡性淋巴瘤相鑒別，而免疫組化染色及電鏡觀察對診斷有重要意義[3-5]。本組病例部分組織學上見鱗癌特征，極少數見腺癌成分；免疫組織化學染色示CK、NSE、CgA、Syn有較高的陽性率，顯示神經內分泌癌方向分化，但總體陽性率較文獻略低，且上述3種指標聯合應用更有意義。目前，對PESC 的組織學來源有爭議,一種觀點認為起源于食管黏膜內基底層或黏膜下腺體的神經內分泌細胞,即APUD 細胞,這在組織學上也得到了證實。另一種觀點則認為是起源于內胚層的多潛能干細胞,在腫瘤分化過程中既可向神經內分泌方向分化發生小細胞癌，亦可向上皮方向分化，大多分化為鱗癌,少數分化為腺癌或小細胞癌,甚至同時向兩個方向分化[6-7]，這有助于解釋PESC在形態上﹑免疫組化及電鏡下的多樣性,以及常伴有鱗癌和(或)腺癌成分這一現象。本組資料也證實這兩種組織學來源均存在可能。趙爾增等[8]研究發現PESC具有向上皮和神經內分泌腫瘤雙向分化的特性,提示PESC可能來源于食管黏膜的多潛能干細胞。

對于PESC，最佳的治療方式尚沒有定論。參照小細胞肺癌的分期方法，作者將小細胞食管癌也分為局限期和廣泛期，由于廣泛期治療方式單一，無手術指征，只能依靠化療，在此不予討論。局限期病變是指腫瘤局限于食管及管周組織,有或無區域淋巴結轉移。國外文獻[9-11]推薦的治療方式為綜合治療，以鉑類為基礎的化療聯合放療的治療方式可作為PESC的首選治療方法。Lv等[12]報道對于局限期的PESC患者應采取誘導化療后的放化療,手術治療的效果不理想,對此觀點尚須進一步前瞻性的研究。而作者對本組病例回顧性分析認為以外科手術為主，有化療參與的綜合治療可能是局限期PESC的一種較好的治療方式，與Ku等[13]的研究一致。本組PESC 患者中手術聯合術后化療者1、2、3、5年生存率分別為69.4%、46.8%、27.4%、12.9%，較單純手術者術后生存率高，也說明這一點。手術聯合化療組有淋巴結轉移患者的1、2、3、5年生存率明顯低于無淋巴結轉移組患者，這強調化療的重要性。作者認為根治性外科手術不僅要完整切除腫瘤、徹底清掃區域淋巴結,這樣既能減少腫瘤負荷,切除腫瘤中對化療不敏感的非小細胞癌成分以及腫瘤組織中的耐藥腫瘤細胞，術后化療可以進一步抑制或消滅微淋巴結、淋巴管以及已經進入血液循環的腫瘤細胞，對于提高治療效果有重要意義。本研究發現，術前化療對于縮小病灶、提高手術切除率、預防遠處轉移也有非常重要意義。對于不同的組織學類型盡管進行綜合治療，但其療效不盡相同，其中部分患者術后進行化療，但很快出現骨和肝臟轉移，生存時間不到6個月；然而本組中有3例行術后化療生存期已超過10年，最長達19年且目前尚存活。

綜上所述，PESC的治療應根據免疫組化實施個體化方案，但這給臨床帶來了巨大困難，因為目前無理想的藥物，而且也缺乏較多的病例進行前瞻性研究。隨著對其生物學行為認識的不斷深入,以外科手術為主,配合化療的綜合治療可能是目前對局限期PESC一種好的治療方式,并可提高遠期生存率[14-15]。由于本地區食管癌高發，小細胞癌的發病率不斷增加，所以，有條件開展隨機對照研究進一步探索PESC的治療模式，同時尋找有意義的指導預后的指標。

[1]Mckeown F.Oat-cell carcinoma of the esophagus[J].J Pathol Bacteriol,1952，64(4):889-891．

[2]Brenner B,Tangl H,Shia J,et al.Small cell carcinomas of the gastrointestinal tract：clinicopathological features and treatment approach[J].Semin Oncol,2007,34(1):43-50.

[3]Casas F,Ferrer F,Farrus B,et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus:a review of the literature with emphasis on therapy and prognosis[J].Cancer,1997,80(8):1366-1372.

[4]Terada T.Primary esophgeal small cell carcinoma with mestasis and with CD 56,KIT,and PDGFRA expressions[J].Pathol oncol Res,2011，25(2)：235-237.

[5]Lu J,Xue LY,Lu N,et al.Superficial primary small cell carcinoma of the esophagus clinicopathologica and immunohistochemical analysis of 15 cases[J].Dis Esophagus,2010,23(2):153-159.

[6]李祥周，張鈿乾，賴仁勝，等．食管小細胞癌的病理形態觀察[J].中華腫瘤雜志，1996，18(5):395-397．

[7]孟宇宏，李維華．肺和胸膜腫瘤的組織學分類[J].診斷病理學雜志，2000,7(2)：156-157．

[8]趙爾增,張建中,張銘,等.食管小細胞癌的臨床病理及免疫組織化學研究[J].世界華人消化雜志，2005,13(8):1183-1185.

[9]Usami S,Motoyama S,Maruyama K,et al.Small cell carcinoma of the esophagus treated with esophagectomy and following chemotherapy:case report with review of the literature[J].Eur Surg Res,2010,45(1):41-44.

[10]張國斌,劉寬榮,許元平,等.Ⅲ期食管癌放射治療臨床觀察[J].臨床醫藥實踐,2012,21(2):150-151.

[11]高蘭婷,呂長興,王家明,等.原發性食管小細胞癌臨床特征及預后分析[J].上海交通大學學報：醫學版,2011,31(3):357-359.

[12]Lv J,Liang J,Wang J,et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus[J].J Thorac Oncol,2008,3(12):1460-1465.

[13]Ku GY,Minsky BD,Rusch VW,et al.Small cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction:review of the memorial Sloan-Kettering experience[J].Ann Oncol,2008,19(3)：533-537.

[14]趙獻軍,劉志才,趙獻云,等.45例食管小細胞癌治療及預后分析[J].中國腫瘤,2007,16(1)：81-82.

[15]Nishimaki T,Suzuki T,Nakagawa S,et al.Tumor spread and outcome of treatment in primary esophageal small cell carcinoma[J].J Surg Oncol,1977,64(23)：130-134.