肝動脈置管持續灌注化療和栓塞聯合全身靜脈化療治療結直腸癌肝轉移的療效觀察

李 毅，卿 毅，廖正銀，顧咸慶，謝家印，梁 偉，彭 娜，王 東△

(1.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所腫瘤中心，重慶 400042;2．四川大學華西醫院腫瘤二科，成都 610041)

肝臟具有特殊的解剖和雙重供血的特點，結直腸癌常經門靜脈血流轉移至肝臟，確診結直腸癌時約20%的患者已存在肝臟轉移，而肝臟轉移是結直腸癌患者死亡的第1因素[1]。結腸癌患者診斷肝臟轉移后中位生存時間為12～21個月[2]。孤立性肝轉移癌首選治療方法為手術切除，5年生存率可達28%，但只有10%～20%結直腸癌肝轉移患者肝臟轉移病灶適合手術切除。為了提高不能手術的結直腸癌肝轉移患者的治療效果和改善其生存期，國內外多家醫院對結直腸癌肝轉移通過區域動脈灌注化療進行了研究，且采用動脈栓塞化療(TACE)聯合肝動脈置管持續灌注化療藥物治療取得了一定的療效[3]。2004年Goldberg等[4]的一項國際多中心臨床試驗研究發現含奧沙利鉑的FOLFOX方案治療轉移性結直腸癌的有效率為45%，中位生存期為19.5個月，確立FOLFOX4方案為轉移性結腸癌的標準化療方案。第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所腫瘤中心采用FOLFOX4方案進行肝動脈灌注化療栓塞，術后留置導管于肝動脈持續灌注化療，2周后再采用上述方案進行全身靜脈化療，取得了較好的結直腸癌肝轉移治療效果。現將本中心于2008年1月至2010年1月采用此方法治療的50例結直腸癌肝轉移患者情況報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 50例患者均為第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所腫瘤中心2008年1月至2010年1月住院患者，均經組織病理學和(或)細胞學檢查及CT影像學檢查明確診斷為結直腸癌肝轉移，影像學上均有可測量的腫瘤病灶，KPS評分大于80分，肝功能評級為Child A和B級。其中男32例，女18例，年齡45～75歲，中位年齡58.1歲；結腸癌35例，直腸癌15例。患者中42例為手術后出現肝轉移，出現肝轉移時間8～13個月，中位時間11個月；8例為原發病灶確診時即存在肝轉移，其原發病灶均行姑息性手術切除。肝臟孤立性轉移者6例，由于病變范圍大或合并其他臟器非腫瘤性病變不能耐受手術未行手術治療；42例患者肝內病變廣泛或存在2個以上不位于同一肝葉的病灶；2例患者同時合并肺轉移。

1.2治療方法 化療方案采用標準的FOLFOX4方案，第1周采用肝動脈灌注和肝動脈置管持續泵入治療，第3周采用靜脈給藥，每4周重復一次上述方案。

1.2.1肝動脈灌注化療栓塞和肝動脈置管持續泵注化療 采用改良Seldinger穿刺法行股動脈穿刺插管，術中選擇5F-RH或Yashra導管置于腹腔干動脈及肝固有動脈造影，腹腔干動脈造影(歐乃派克300 mg/mL，4 mL/s，總量20 mL，壓力300 Psi)，肝固有動脈造影(歐乃派克300 mg/mL，2 mL/s，總量10 mL，壓力200 Psi)。根據造影顯示的肝內病變范圍及血供情況先于肝固有動脈經動脈導管內推注L-OHP 85 mg/m2和5-FU 400 mg/m2，灌注化療結束后常規以Progeat微導管(日本泰爾茂)超選擇至肝轉移腫瘤靶動脈的主干給予碘化油(法國Laboratorie Guerbet)5～20 mL行栓塞治療。若存在動靜脈瘺者先予以明膠海綿栓塞微粒行栓塞治療，再重復造影，動靜脈瘺消失后再行碘化油行栓塞治療。栓塞治療后，將導管留置于肝固有動脈，常規肝素鹽水封管，返回病房后再采用泰爾茂便攜式輸液泵給予5-FU 600 mg/m2動脈泵注持續22 h，d1、d2，LV 200 mg/m2， 5-FU使用前2 h靜脈輸入。在動脈持續泵注藥物治療中每2 h經動脈導管推注1次肝素鹽水(50 U/mL)20 mL，防止動脈內血栓形成。

1.2.2靜脈化療 靜脈化療方案：L-OHP 85 mg/m2靜脈滴注d15；LV 200 mg/m2，5-FU使用前2 h靜脈輸入，d15、d16；5-FU 400 mg/m2靜脈推注d15、d16，5-FU 600 mg/m2，持續22 h，d15、d16。

1.3療效及不良反應評價和隨訪

1.3.1療效評價 每個患者接受2個周期的完整治療后評價近期療效。療效標準參考實體瘤近期療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。療效判斷依據為治療前、后CT影像表現。如果患者肝臟有多個可測量病灶而不能全部評價時，選擇5個目標病灶評價，其余則作為非目標病灶觀察。

1.3.2療效計算 臨床有效率(RR)：(CR+PR)/總例數×100%；臨床受益率(CBR)：(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.3不良反應評價 化療毒性按WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現及分級標準觀察評價，分為0～Ⅳ級。

1.3.4隨訪 所有評價了近期療效的患者均接受隨訪，以電話或門診復診的形式隨訪至2011年6月。生存期的計算以患者診斷為結直腸癌肝轉移的日期為起點，至隨訪終點仍生存及失訪者作為截尾值處理，以月為單位計算。

2 結 果

2.1肝動脈造影情況 TACE治療中，肝動脈造影18例(36%)表現為富血供型，影像上表現為肝動脈增粗、迂曲，可見粗細不勻、走行紊亂的腫瘤血管。實質期及靜脈可見明顯的圓形或類圓形腫瘤染色。32例(64%)表現為乏血供型，影像表現為動脈期及實質期腫瘤染色不明顯，僅見肝動脈分支較纖細，血管被牽拉直或弧形移位，無或僅見少量纖細的新生血管，靜脈期腫瘤淡染。

2.2臨床近期療效 50例患者中有2例在治療1個周期后因其他原因未繼續治療，2例因腫瘤以外原因死亡不能評價療效。其余46例患者均在采用動脈、靜脈聯合治療2個周期(4次連續化療)后評價療效。46例可評價療效患者中無CR病例，PR 20例(43.48%)，SD 15例(32.61%)，PD 11例(23.91%)，總有效率為43.48%，臨床獲益率為76.09%。

2.3生存分析 46例可評價療效患者1、2、3年生存率分別為71.4%、36.7%、10.4%，中位生存期19.7個月。生存曲線見圖1。

圖1 所有可評價療效患者累積生存曲線

2.4不良反應 絕大多數急性和亞急性不良反應為胃腸道反應和骨髓抑制。惡心、嘔吐者8例(16.70%)；白細胞下降者10例(20.80%)；血小板下降者5例(10.40%)；腹瀉28例(60.87%)；所有患者均出現轉氨酶增高(100.00%)，膽紅素增高者35例(76.09%)。按化療藥物的不良反應評級標準分級均在Ⅰ～Ⅱ級，對癥治療后4～7 d恢復正常。

3 討 論

肝臟是結直腸癌血行轉移的重要靶器官，約20%Ⅱ期和50%Ⅲ期結直腸癌患者根治術后發生肝臟轉移，而出現肝轉移明顯影響患者預后，其中肝轉移灶無法手術切除的患者中位生存期只有6.9個月[5]。目前，對不能手術的結直腸癌肝轉移患者主要采取全身靜脈化療為主的綜合治療，而抗癌藥物殺傷癌細胞的效果取決于藥物有效濃度與藥物在腫瘤內存留時間的乘積，腫瘤組織中高濃度的抗癌藥物能高度抑制腫瘤細胞的活性，能最大限度地殺傷癌細胞[5]。近年來，研究證實抗癌藥物直接經導管注入腫瘤供血動脈，藥物分流明顯減少，同時化療藥物可導致血管狹窄甚至閉塞，血流流速減慢，極大地提高了腫瘤局部的藥物濃度，致腫瘤邊緣抗癌藥物濃度常常較靜脈滴注高得多,可達全身靜脈化療的9～68倍，肝臟局部藥物濃度較全身藥物濃度提高100～400倍，腫瘤內藥物濃度高于正常肝組織5～20倍[6]，持續灌注化療還可維持一定的全身血藥濃度，有利于控制病灶的肝外擴散[7]。但Meta分析結果并不支持單獨給予肝動脈灌注5-FU治療結直腸癌肝轉移，與全身靜脈化療比較肝動脈灌注只能提高肝臟局部反應率，但這種局部有效并不能轉化為生存優勢[8]。肝臟轉移灶的血供來源于肝動脈，門靜脈不參與供血，因此，有研究通過化療性栓塞和放療性栓塞來提高肝轉移治療效果。常用栓塞劑為碘化油，可通過周圍小動脈進入肝竇，選擇性沉積在腫瘤組織內，攜帶化療藥物可起化療與栓塞雙重作用，使藥物直接接觸腫瘤細胞作用時間增長，但由于轉移性肝癌的血供不豐富，術中碘化油栓塞的量相對原發性肝癌栓塞時較少，對腫瘤的控制有一定的影響。國內一項回顧性對照研究顯示TACE和靜脈化療相比在近期療效上顯示出一定的優勢,在延長生存期的遠期療效上并無優勢[9]，但最近意大利一項多中心的臨床試驗顯示采用包被伊立替康的藥物洗脫微球肝動脈栓塞化療治療結直腸癌肝轉移較單純全身靜脈化療明顯提高療效，總生存期從15個月延長至22個月，無疾病進展生存期由4個月延長至7個月，肝外進展時間也延長了4個月[10]。本研究發現對于乏血供的肝臟轉移腫瘤的控制主要是在于一個相對高濃度及穩定血藥濃度的化療藥物，而栓塞治療所起的作用相對較小，而富血供者兩者均有較好的作用。

最近研究報道經左鎖骨下動脈留置導管行FOLFOX4方案肝動脈化療栓塞加灌注治療不能手術及射頻治療且內科化療無效結直腸癌肝轉移有效率達34%，從介入治療開始計算中位生存期22個月，中位無疾病進展生存期10個月[11]。盡管TACE聯合肝動脈置管持續滴注化療治療肝轉移癌有其優勢，但其治療仍主要針對肝轉移灶本身。雖然肝轉移灶局部控制較好，近期療效明顯，但無法控制其他部位轉移。而靜脈化療優勢在于化療藥物經靜脈注射后能迅速分布于全身各器官，能有效殺滅血液中未定植的癌細胞及全身微小轉移灶，能達到預防骨髓、骨骼、肺等遠處轉移的目的，理論上亦能控制肝臟轉移灶。因此，在肝動脈灌注化療栓塞和術后留置導管肝動脈持續灌注化療基礎上再聯合全身靜脈化療則有可能解決肝外其他部位轉移致遠期療效不佳的問題。目前，各個學者報道的具體治療方案不一，近期療效及中位生存時間、無疾病進展時間均有較大差別，目前，尚無大宗病例的臨床試驗報道。2000年英國的一項前瞻性隨機對照臨床研究發現29例肝動脈灌注聯合全身靜脈滴注5-FU和亞葉酸鈣與30例單純全身靜脈滴注5-FU和亞葉酸鈣治療結直腸癌肝轉移比較只能增加肝轉移灶的部分緩解率，而死于肝外轉移進展時間及總生存時間均無明顯差異，未能解決肝外轉移致總生存期無明顯改善的問題[12]。2009年美國一項49例無法手術切除結直腸癌肝轉移患者的Ⅰ期臨床試驗研究則發現經肝動脈灌注氟尿苷和地塞米松聯合全身靜脈灌注奧沙利鉑或伊立替康治療后患者局部有效率高達92%(包括CR 8%和PR 84%)，使47%原來無法手術患者變為可以手術治療，原來未應用化療者中位生存時間長達50.8個月，既往接受過治療者中位生存時間也長達35個月[13]。大型隨機對照Ⅲ期臨床試驗顯示FOLFOX4方案在全身靜脈化療治療晚期大腸癌的有效率、TTP、OS各方面均優于IFL方案。同時有研究發現肝動脈灌注奧沙利鉑聯合靜脈滴注亞葉酸鈣和5-FU治療不能手術且全身靜脈化療失敗的結直腸癌肝轉移患者取得中位生存期16個月和中位無疾病進展生存期7個月的良好療效[14]。因此，作者在此基礎上首次提出基于FOLFOX4方案的TACE聯合肝動脈置管持續灌注化療及全身靜脈化療一線治療不能手術的結直腸癌肝轉移患者，共治療50例，46例可評價療效的病例中總有效率(CR+PR)為43.48%，臨床獲益率(CR+PR+SD)為76.09%，中位生存期19.7個月，無Ⅲ級及以上的不良反應發生，與Barber等[15]的Meta分析結果腫瘤緩解率41%和中位生存期15個月相比略高，初步證明了該方案的有效性及安全性。

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