12例低級別子宮內膜間質肉瘤的臨床病理及免疫組化分析

[摘要] 目的 探討低級別子宮內膜間質肉瘤（LGESS）的臨床病理學及免疫組化特點。 方法 回顧性分析12例LGESS的臨床及病理資料，并輔以免疫組織化學分析。 結果 患者臨床表現為子宮腫塊和陰道出血，術前臨床診斷為子宮肌瘤或子宮腺肌病，確診主要依據術后病理診斷。12例LGESS中，伴性索分化1例，合并平滑肌混合性腫瘤1例，合并子宮腺肌瘤2例，合并多發性子宮肌瘤4例。組織形態均顯示瘤細胞由浸潤性、彌漫性增生的單一性圓形或梭形細胞組成。LGESS由類似增生期子宮內膜間質的腫瘤細胞構成，伴有豐富的螺旋小動脈，呈浸潤性生長。免疫組化：瘤細胞的CD10和vimentin均（++++），ER（+），PR（+++），CK5/6（-~+），EMA（-~+），S-100和CD34均為（-），CD34在腫瘤組織的血管內皮細胞為（+）。 結論 臨床術前明確診斷LGESS有困難，但結合臨床病理特征及免疫組化標記，可以做出正確診斷。

[關鍵詞] 低級別子宮內膜間質肉瘤；子宮腫瘤；免疫組化

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）04-0114-03

Clinicopathological features and immunohistochemical studies of 12 cases low-grade endometrial stromal sarcoma

ZHU Meijuan

Department of Pathology， Jiading Distric Maternal and Child Health Hospital， Shanghai 201800， China

[Abstract] Objective To explore the clinicopathological features and immunohistochemical characteristics of low-grade endometrial stromal sarcoma. Methods The clinical and pathological data of 12 cases were retrospectively analyzed， and combined with immunohistochemistry. Results Patients with clinical manifestations of the uterus tumor and vaginal bleeding were misdiagnosed as uterine leinmyoma or ademomyosis before surgery. Diagnosis was mainly confirmed by pathologic results after surgery. Among the 12 cases， there was 1 case with sex-cord differentiation and 1 case with mixed smooth muscle tumor. There were 2 cases with uterine adenomyoma and 4 cases with multiple uterine leinmyoma. Histologically， tumor cells consisted of infiltrative and diffuse round or ovary cell. LGESS was typically composed of similar with proliferative endometrial mesenchymal cells with obvious small helix arteries and presented invasion reaching the uterine muscular layer. Immunohistochemistry showed the tumor cells were CD10 (++++)， vimentin (++++)， ER (+)， PR (+++)， CK5/6 (-~+）， EMA (-~+)， S-100 and CD34 (-). The vascular endothelial cells were positive for CD34 in tumor tissue. Conclusion It is difficult to confirm LGESS before surgery， but the combination of clinicopathological features and immunohistochemical markers help us make the correct diagnosis.

[Key words] Low-grade endometrial stromal sarcoma; Uterine neoplasms; Immunohistochemistry

子宮內膜間質肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）是由形態上類似于非腫瘤性增生期子宮內膜間質細胞的腫瘤細胞組成，約占子宮惡性腫瘤的0.2%[1]。根據腫瘤的組織學特點將其分為低級別子宮內膜間質肉瘤（low-grade endometrial stromal sarcoma，LGESS）和未分化子宮內膜肉瘤（undifferentiated endometrial sarcoma，UES），其中LGESS約占80%[2]。為了更好地認識LGESS的臨床與病理特征，本文對我院近年來收治的12例LGESS患者的臨床資料進行回顧性分析，總結本瘤的臨床病理特點及鑒別診斷要點，旨在提高對LGESS的認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組12例病例來自我院2003年1月～2011年1月收治的女性，均經術后病理確診。發病年齡最小30歲，最大51歲，均未絕經。臨床表現為子宮腫塊和陰道出血，術前臨床診斷為子宮肌瘤或子宮腺肌病，其中7例是臨床按子宮肌瘤隨訪多年因短期子宮腫塊迅速增大而進行手術切除。

1.2 方法

手術切除的腫瘤或全子宮及雙附件標本均經大體檢查，手術標本經10%福爾馬林固定、取材、脫水、石蠟包埋，4 μm厚切片，常規HE染色。免疫組化抗體選用CD10（1∶40）、波形蛋白vimentin（1∶100）、雌激素受體ER（1∶50）、孕激素受體PR（1∶100）、CK5/6（1∶75）、EMA（1∶200）、S-100（1∶200）、CD34（1∶150），所有抗體及試劑盒均購自福州邁新生物技術開發公司，操作過程按說明書進行。采用UIP法，DAB顯色，顯微鏡為徠卡DM2000。

1.3 免疫組化結果判定

免疫組化染色均設陽性和陰性對照，以細胞膜和（或）質、核出現棕黃色顆粒為陽性細胞，陽性細胞數大于25%定為陽性染色。

2 結果

2.2 病理檢查

2.2.1 巨檢 送檢子宮腫瘤（2×2×1） cm～（6×5×4） cm，切面黃色，細膩、光滑，無肌瘤的漩渦狀結構，質中偏軟，似魚肉樣，邊界不清，局部可見黃色腫塊呈蠕蟲樣替代子宮肌層。1例為子宮電切手術切除，大體為灰黃色碎組織一堆3 cm×2 cm×2 cm，切面實性呈灰褐、灰黃色相間，質中等。

2.2.2 鏡檢 低級別子宮內膜間質肉瘤由均勻一致的類似增生期子宮內膜間質的腫瘤細胞構成，伴有豐富的螺旋小動脈，無大的厚壁血管，呈浸潤性生長，細胞異形性小，核分裂少見（圖1，2）。12例LGESS中，伴性索分化1例，合并子宮腺肌瘤2例，合并多發性子宮肌瘤4例，合并平滑肌混合性腫瘤1例（圖3），有1例脈管內見瘤栓（圖4）。

2.2 免疫組化

以腫瘤細胞的相應部位呈現棕黃色為陽性表達，染色結果顯示腫瘤細胞膜CD10（++++），細胞質vimentin（++++），ER（+），PR（+++），CK5/6（- ~ +），EMA（- ~ +），S-100和CD34在瘤細胞均為（-），CD34在血管內皮細胞為（+）。以上均為S-P法。見圖（5~9）。

2.3 治療與預后

按國際婦產科協會（ FIGO ）建議的子宮內膜癌手術病理分期標準，12例LGESS的“腫瘤局限于宮體”，故均為Ⅰ期，其中1例因年輕未婚堅決要求保留子宮僅行腫塊切除，術后紫杉醇化療6個療程，至今已7年未復發；1例脈管有癌栓行全子宮及雙附件切除，術后紫杉醇化療6個療程，至今5年未復發；6例行全子宮及雙附件切除后服用孕激素3~6個月；4例行廣泛全子宮及雙附件切除盆腔淋巴結清掃后隨訪。全部病例隨訪3~8年，至今均無復發，預后良好。

3 討論

傳統意義上通常將ESS分為兩大類，即侵入間質肉瘤和非侵入性的間質結節。關于ESS的分級，以往是按腫瘤組織內核分裂的多少將ESS分為LGESS和高級別子宮內膜間質肉瘤，前者核分裂象＜10/10HPF，后者核分裂象＞10/10HPF，活躍的核分裂數被認為是一種預后不良的提示。但是有研究顯示核分裂活性和病人預后缺乏相關性，所以核分裂指數不再作為將間質肉瘤區分為低級別和高級別的診斷標準。ESS的診斷和劃分主要應根據形態特征，尤其是腫瘤的界限和子宮內膜間質分化的程度[3]。

LGESS是一類起源于子宮體間葉組織的少見的惡性腫瘤，具有向上皮和間葉分化的潛能，大多發生于絕經前，現有年輕化趨勢，無特征性臨床表現，主要為陰道不規則出血或絕經后出血、盆腔包塊等，與其他婦科疾病癥狀相似，易與子宮肌瘤、功能性子宮出血等疾病混淆而延誤診治，術前診斷有一定困難。本文12例病人術前診斷均為子宮肌瘤、子宮肌腺病等良性疾病，與以上所述一致。

LGESS一般原發于子宮，極少數可原發于盆腔、卵巢、輸卵管、腹膜后等部位。臨床病理報道也有一些罕見的原發于子宮外的LGESS，大多認為該種病例可能起源于異位子宮內膜[4]。大體形態多樣，有宮內型、壁間型、彌漫型，甚至兩種以上形態混合存在。鏡下典型者較易診斷，此瘤常伴有豐富的螺旋小動脈，腫瘤細胞類似于正常增殖期子宮內膜的間質細胞且圍繞其周圍呈漩渦狀分布，部分血管壁可有透明變性，腫瘤組織呈不規則形舌狀或島狀浸潤子宮肌層，少數腫瘤還可能出現形態變異和少見形態如平滑肌樣、性索樣、橫紋肌樣、纖維樣、腺樣分化等，與本研究均較一致。

當LGESS表現出變異形態或出現在子宮外時，免疫組化標記往往是一種更有效的診斷工具。LGESS免疫組化顯示腫瘤細胞對CD10、vimentin、ER、PR均呈陽性反應。CD10被認為是免疫組化診斷LGESS較為特異的標記物，大量研究認為CD10可作為正常子宮內膜間質、子宮內膜間質結節和LGESS的特異性標記物，vimentin被認為是子宮內膜間質肉瘤的基本免疫組織化學特征。大多文獻報道，LGESS對PR、ER多為陽性反應，與本組結果類似[5，6]。ER、PR陽性表達提示腫瘤細胞對激素的敏感性，這可能也是臨床選擇孕激素、芳香酶抑制劑和促性腺激素釋放激素類似物、激素替代化療治療的理論基礎。LGESS是激素依賴性腫瘤，通過與腫瘤細胞上孕激素受體結合，抑制雌激素作用，在一定程度上緩解了腫瘤的發生與發展。據統計，孕激素對LGESS的有效率高達50%，因此孕激素常作為輔助治療LGESS的手段之一。

鏡檢及免疫組化標記物也常常可以將LGESS與其他子宮腫瘤疾病進行有效的鑒別診斷。如子宮內膜間質結節時一般無肌層及脈管浸潤，常可見與鄰近子宮內膜或肌層之間有推擠性界面。子宮平滑肌腫瘤除鏡下可見平滑肌瘤細胞成束排列，有厚壁血管，免疫標記CD10可將兩者徹底區分開；HGESS時螺旋小動脈分化不明顯，代之以大而厚壁的血管，常伴有出血、壞死，呈浸潤性生長，CD10常陽性，但ER、PR均為陰性。子宮內膜腺癌鏡下常為腺樣結構，免疫組化常為角蛋白和EMA陽性。

LGESS以生長緩慢及晚期復發為特征，復發率在20%～30%，超過一半的病人出現一個或多個盆腔或腹腔的復發病灶，復發的中間間隔期為3～5年，且復發后治療效果較好，5年存活率達90%以上，腫瘤擴散后仍能具有相當長的生存期。手術病理分期是公認的預測LGESS復發及生存期的指標，早期患者預后較好，而晚期患者較差，絕經前比絕經后病例預后好，由于絕經前患者的雌、孕激素受體多為陽性，對孕激素類藥物治療敏感，預后較好。多年來的許多研究認為瘤細胞的異形程度能較好地提示預后，核分裂少見者生存期較長。本組資料12例隨訪3～8年，至今均無復發，主要是因為患者均為絕經前且為Ⅰ期LGESS，與采取正確的治療方法即手術切除并輔以化療法也有極大關系。

目前關于ESS的發病機制了解得很少，可能為瘤細胞基因變異導致基因調控失調而引發。然而，近年來已確定在ESS時存在特定的細胞遺傳學畸變和分子遺傳變異，這就在分子生物學的基礎上闡明了這些腫瘤潛在的診斷標志物和可能的治療靶點。在子宮內膜間質腫瘤時常見染色體畸變引起的基因重排，大多涉及到6號、7號和17號染色體的重排[3，7]，最常見的是7號染色體的基因重排，尤以7號染色體的短臂7p15和17號染色體的長臂17q21的重排最為多見。此外抑癌基因的雜合性丟失和Wnt信號通路的下調可能也參與ESS的發生[3]。

雖然LGESS的發病率較低，但由于臨床癥狀與其他子宮或卵巢的良、惡性腫瘤相似，組織形態上細胞異型性小，核分裂少見，易造成誤診或漏診，所以對可疑者應盡早結合大體、組織病理學和免疫組化標記提高確診率，采取以手術切除、孕激素治療、放射治療或聯合方案的綜合治療，減少復發，改善預后。

[參考文獻]

[1] Jibiki M， Inoue Y， Sugano N， et al. Tumor thrombectomy without bypass for low-grade m alignant tumors extending into the inferior vena cava: report of two cases[J]. Surg Today，2006，36（5）：465-469.

[2] Moinfar F， Kremser ML， Man YG， et al. Allelic imbalances in endometrial stromal neoplasms: frequent genetic alterations in the non tumours normal-appearing endometrial and myometrial tissues[J]. Gynecol Oncol，2004，95（3）：662-671.