重組人腦利鈉肽對頑固性心力衰竭患者的血液動力學影響及療效研究

[摘要] 目的 觀察凍干重組人腦利鈉肽（新活素）對頑固性心力衰竭患者的血液動力學影響及臨床效果。 方法 收集頑固性心力衰竭患者98例，監測和比較新活素治療前后血液動力學參數、生化和臨床指標。結果 頑固性心力衰竭患者接受新活素治療后，心率和肺毛細血管楔壓顯著下降，心臟指數顯著升高，呼吸困難、心功能和全身臨床狀況顯著改善，尿量顯著增多，血漿腦利鈉肽濃度顯著下降，未發現與新活素相關的癥狀性低血壓及其他嚴重不良反應。結論 新活素治療頑固性心力衰竭有著較好的血流動力學效應和臨床效果，且安全可行。

[關鍵詞] 重組人腦利鈉肽；頑固性心力衰竭；血液動力學；臨床療效；安全性

[中圖分類號] R541.6+1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）04-0039-03

Hemodynamic effects and efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide in the patients with refractory heart failure

QIAN Songquan1 HUYongqi1 RUAN Zhanwei1 ZHENG Xudong1 KUANG Yongdong2 YE Xiangyang2

1.Departmen of Emergency， Ruian People’s Hospital in Zhejiang Province (the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College)， Ruian 325200， China； 2. Department of Cardiology，Ruian People’s Hospital in Zhejiang Province (the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College)， Ruian 325200， China

[Abstract] Objective To observe hemodynamic effects and efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) in the patients with refractory heart failure. Methods Ninty-eight consecutive patients with refractory heart failure were enrolled into this study. The hemodynamic parameters， blood variables and clinical changes between post- and pre- infusion were monitored and compared. Results After rhBNP infusion， pulmonary capillary wedge pressure and heart rate were significantly reduced， cardiac index was increased obviously， Improvement in dyspnea grade， patient’s symptoms and signs， and heart function was significant， the total urine output were enhanced significantly and blood brain natriuretic peptide concentrations were also decreased. There was no symptomatic hypotension or other adverse events during infusion. Conclusions Intravenous injection of rhBNP results in effective hemodynamic improvements and good clinical efficacy， and is also feasible and safe for clinical use in the patients with refractory heart failure.

[Key words] Recombinant human brain natriuretic peptide; Refractory hear failure; Hemodynamics; Efficacy; Safety

頑固性心力衰竭治療困難，預后差。重組人腦利鈉肽（又名新活素）是一種人工合成的多肽類心臟神經激素，具有擴張血管、利尿利鈉、有效降低心臟前后負荷、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統等作用[1-4]。新活素治療急性心力衰竭在臨床上取得了較滿意的效果[5-7]，但其對頑固性心力衰竭的治療效果少有報道。本研究旨在觀察國產凍干新活素對頑固性心力衰竭患者血液動力學的影響及臨床療效，從而指導臨床。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年6月~2010年12月于我院治療的頑固性心力衰竭98例 ，男56例，女42例；年齡50~77歲，平均（64.8±8.4）歲；NYHA心功能分級：Ⅲ級31例，Ⅳ級67例；原發疾病：高血壓心臟病23例，肺源性心臟病15例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病30例，原發性擴張型心肌病8例，風濕性心臟病13例，糖尿病心肌病9例。入選病例均符合Framingham心力衰竭診斷標準，NYHA心功能分級Ⅲ-Ⅳ級，經常規強心、利尿及擴血管治療及去除誘因和合并癥后，心力衰竭的臨床癥狀未改善或惡化者。病例均除外 ①心源性休克，血容量不足或任何其他臨床情況禁忌給予血管擴張劑者；②急性心肌梗死后機械性并發癥者；③高藥物過敏體質者；④需要機械通氣者或嚴重腎功能不全者。所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2治療方法

基礎治療：患者停用靜脈用擴血管藥物（硝酸酯類、硝普鈉），原有的毛花苷丙、利尿劑、口服血管緊張素轉換酶抑制劑等治療不變，同時治療基本病因及消除誘因。腦利鈉肽治療：采用國產凍干重組人腦利鈉肽（由成都諾迪康生物制藥有限公司生產），90 s勻速靜脈注射沖擊量1.5 μg/kg后，以0.007 5 μg/(kg·min)連續靜脈維持24 h。

1.3 血液動力學評價

保留Swan-Ganz導管監測治療前（0 h）、治療后0.5、1、2、3 、6 、12 、18 、24 和30 h的心率，上肢血壓，中心靜脈壓和肺毛細血管楔壓；并通過熱稀釋法測定心臟指數。

1.４. 臨床療效評估

呼吸困難程度分為平臥位呼吸困難 （4分）、夜間陣發性呼吸困難（3分）、半臥位呼吸困難（2分）和端坐呼吸困難（1分） 4個等級。呼吸困難程度的變化分為明顯改善（評分改善2分或以上）、改善（評分改善1分）和無改善（無明顯改善或加重）。心功能的變化分為顯效（改善2級或以上）、有效（改善1級）和無效（無明顯改善或加重）。全身臨床狀態（水腫、肝大、尿量、體質量、肺部啰音、頸靜脈怒張）的變化分為明顯好轉（４項以上好轉）、好轉（2項以上好轉）和無好轉（1項或2項好轉或任何1項惡化）。三項臨床指標均在新活素治療后30 h由臨床醫師評估后計算好轉率。

1.５ 安全性評估

用藥前后監測血清鉀、鈉和肌酐濃度的變化，記錄用藥前后30 h的尿量，并對過程中所有不良事件進行記錄。

1.６ 統計學分析

采用SPSS 10.0統計軟件分析，數據以（x±s）表示，分類變量比較采用卡方檢驗，數值變量比較采用t檢驗和方差分析。P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1血液動力學評價

頑固性心力衰竭患者接受新活素治療后中心靜脈壓和收縮壓無明顯變化；新活素治療30 min后，心率較基礎值顯著下降并維持至停藥后6 h；新活素治療30 min后，肺毛細血管契壓較基礎值顯著下降并維持至停藥后6 h；新活素治療1 h后，心臟指數較基礎值顯著升高并維持至停藥后6 h。見表1。

2.2臨床療效評估

頑固性心力衰竭患者接受新活素治療后30 h，呼吸困難程度、心功能和全身臨床狀態明顯改善，詳見表2。

新活素用藥前、用藥后30 min及30 h血漿BNP水平依次為（1050 ±84.2） pg/ mL、(315 ±29.7) pg/mL和(170 ±43.5) pg/mL，治療后血漿BNP水平顯著下降（F = 14.305，P < 0.01）。

2.3安全性評估

經t檢驗，頑固性心力衰竭患者接受新活素治療后30 h，治療前血鉀顯著低于治療后，治療前30 h尿量顯著少于治療后，治療前血鈉與治療后比較差異無統計學意義，治療前血肌酐與治療后比較差異無統計學意義，詳見表3。治療期間，共死亡2例，死亡原因與新活素無關，未發現新活素過敏，在此劑量下未發現癥狀性低血壓及其他與新活素相關的嚴重不良反應。

3討論

頑固性心力衰竭是各種心臟病的終末階段，對各種治療反應差，預后兇險，是臨床治療難點。腦利鈉肽是一種主要由心室肌分泌的循環多肽激素，其分泌水平與心室內容量和（或）壓力負荷狀態有關，在血循環動力容積和壓力調節的保護性代償機制中起重要作用[8]。重組人腦利鈉肽（又名新活素）是2001年8月被美國食品藥品管理局批準為治療急性心力衰竭的藥物，2005年被國家藥監局批準在中國上市。新活素的主要作用[1-4]是：①新活素通過與血管平滑肌和內皮細胞的鳥苷酸環化酶藕聯的受體結合，促進細胞內環磷酸鳥苷的濃度升高和平滑肌細胞的舒張，從而擴張動脈及靜脈，降低心臟前后負荷；②新活素可以拮抗心肌細胞、心臟纖維原細胞和血管平滑肌細胞內的內皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，擴張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高腎小球率過濾，增強鈉的排泄，產生利尿作用，從而降低體循環的阻力，降低心室后負荷。③新活素可以減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉素和交感神經的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低循環容量，減低心室前負荷，改善血管和腎臟的血流動力學平衡。

目前國內外研究和臨床應用新活素持續時間為24～48 h[5-7]，本研究用藥時間為24 h。VMAC研究[5]發現，與硝酸甘油及安慰劑相比，新活素持續靜脈滴注24 h，能快速改善急性失代償性心力衰竭患者的血液流動學狀態。中國新活素臨床研究協作組[6]得到了一致結論，即在有效降低肺毛細血管契壓方面有明顯的優越性，新活素持續靜脈滴注24 h，其安全性與硝酸甘油類似，受試者能較好耐受。有研究[7]發現，對急性心肌梗死伴心力衰竭的患者靜脈滴注新活素24 h較硝酸甘油有更好的急性血液動力學效應和臨床效果，且安全可行。上述研究證明應用新活素可改善急性心力衰竭患者的血液動力學參數，保護心功能，改善臨床癥狀。

本研究通過右心Swan-Ganz導管的床邊連續動力學監測，評價靜脈注射新活素治療頑固性心力衰竭的結果顯示，靜脈注射新活素能夠使肺毛細血管契壓和心率及血漿BNP水平較快地降低至較理想水平，提示對頑固性心力衰竭患者靜脈注射新活素有著即刻顯現的有益的血液流動學效應并可明顯改善頑固性心力衰竭患者的心功能、呼吸困難及全身臨床狀況；同時未發現與新活素相關的癥狀性低血壓及其他嚴重不良反應，可表明新活素對頑固性心力衰竭有著較好的臨床效果，并在一定劑量下具有較好的臨床應用安全性。最近，有一研究[9]使用新活素靜脈注射用于治療5例頑固性心力衰竭患者，發現應用新活素靜脈注射能快速、有效地降低肺毛細血管契壓，其研究結果與本研究相似。與其不同的是本研究極大地增加了病例數量，同時增加了臨床效果的評估，保證了研究結果的可靠性，這在目前新活素用于治療頑固性心力衰竭的臨床應用中尚屬少見，而結果又同樣令人滿意，提示對頑固性心力衰竭患者給予靜脈注射新活素提高心功能，改善呼吸困難及全身臨床狀況不失為一種有益的選擇。值得重視的是新活素對頑固性心力衰竭后腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統的惡性重組均具有明顯的抑制作用[10，11]，本研究中血清鉀濃度的升高可能與此機制有關。

綜上所述，靜脈注射新活素能明顯改善頑固性心力衰竭患者的血液動力學、呼吸困難及全身臨床狀況，能有效降低肺毛細血管契壓，臨床使用安全可行。

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（收稿日期：2011-11-16）