復方阿莫西林納米乳的高效液相色譜分析及有效期研究

摘要：利用高效液相色譜儀建立測定復方阿莫西林納米乳（ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ）中阿莫西林（ＡＭＸ）和鹽酸左氧氟沙星（ＬＨ）兩種主藥含量的高效液相色譜（ＨＰＬＣ）分析方法，并確定該藥物的有效期。結果表明，ＡＭＸ和ＬＨ分別在０．５～５０ μｇ／ｍＬ和５～６０ μｇ／ｍＬ濃度范圍內線性關系良好；平均回收率為（９９．２７±１．２６）％和 （９９．６５±１．５１）％，相對標準偏差（ＲＳＤ）為１．２７％和１．５２％；平均保留時間為（１０．２２±０．１３）ｍｉｎ和（７．１５±０．１３）ｍｉｎ；日內精密度ＲＳＤ為１．５６％和１．７５％，日間精密度ＲＳＤ為２．４６％和２．６２％。ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的有效期為２０個月。建立的ＨＰＬＣ分析方法專屬性好，回收率、重復性和精密度高，可用于ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ制劑的主藥含量測定及其質量控制。

關鍵詞：阿莫西林；納米乳；鹽酸左氧氟沙星；高效液相色譜法；有效期

中圖分類號：Ｓ８５９．５＋３ 文獻標識碼：Ａ 文章編號：0439－８114（２０12）02－0385-04

Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ ａｎｄ Iｔｓ Ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ Ｄａｔｅ

ＹＡＮＧ Ｘｕｅ－ｆｅｎｇ１，２，ＮＩＮＧ Ｈｏｎｇ－ｍｅｉ１，ＳＵＮ Ｈｏｎｇ－ｗｕ２，３，ＯＵＹＡＮＧ Ｗｕ－ｑｉｎｇ２

（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｈｅｎａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ ４５３００３， Ｈｅｎａｎ， Ｃｈｉｎａ；

２．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ａ ＆ Ｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｇｌｉｎｇ 7１２１００， Ｓｈａａｎｘｉ， Ｃｈｉｎａ；

３．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００３８，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Hｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ （ＨＰＬＣ） ｍｅｔｈｏｄ was established ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ（ＡＭＸ） ａｎｄ Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ （ＬＨ） ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ（ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ）， ａｎｄ ｉｔｓ ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ ｄａｔｅ ｂｙ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ was detected． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｗｏ ｇｏｏｄ ｌｉｎｅａｒｉｔｙ ｗｅｒｅ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ＡＭＸ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ０．５～５０ μｇ／ｍＬ ａｎｄ ｂｙ ＬＨ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ５～６０ μｇ／ｍＬ， ａｎｄ ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ， ｒｅｌａｔｉｖｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ （ＲＳＤ）， ａｖｅｒａｇｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ， ＲＳＤ ｏｆ ｔｈｅ ｗｉｔｈ－ｉｎ－ｄａｙ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ， ＲＳＤ ｏｆ ｔｈｅ ｄａｙ－ｔｏ－ｄａｙ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ＡＭＸ ａｎｄ ＬＨ ｗｅｒｅ （９９．２７±１．２６）％ ａｎｄ （９９．６５±１．５１）％， １．２７％ ａｎｄ １．５２％， （１０．２２±０．１３） ｍｉｎ ａｎｄ （７．１５±０．１３） ｍｉｎ， １．５６％ ａｎｄ １．７５％， ２．４６％ ａｎｄ ２．６２％， respectively． Ｔｈｅ ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ ｄａｔｅ ｗａｓ ２０ ｍｏｎｔｈｓ． Ｔｈｅ ｔｗｏ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ＨＰＬＣ ｐｏｓｓｅｓｓｅｄ ｇｏｏｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ， ｈｉｇｈ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｒａｔｅ， ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ， ｉｔ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ； ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ； ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ； ＨＰＬＣ； ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ ｄａｔｅ

復方阿莫西林納米乳（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ，ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ）是一種新型復方納米抗菌制劑［１］，其對奶牛乳房炎主要病原菌的聯合抗菌活性強［２］，獸醫臨床上有望用于防治乳房炎等細菌感染性疾病。

質量可控是藥物研發和評價應遵循的一個基本原則，也是保證藥物安全有效的基礎和前提，而有效期則是控制藥品質量的一個重要指標。因此，作為一種新型制劑，需要建立ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的定量分析方法，并確定其有效期。本研究采用高效液相色譜法（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＨＰＬＣ），建立了ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ中兩種主藥阿莫西林（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ，ＡＭＸ）和鹽酸左氧氟沙星（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＬＨ）含量測定的ＨＰＬＣ分析方法，并用于研究其有效期，為ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的質量控制提供一種含量測定方法，同時也為該藥物建立質量控制標準和有效期內的應用提供參考依據。

１ 材料與方法

１．１ 材料

１．１．１ 主要藥品與試劑 ＡＭＸ和ＬＨ原料藥，購自西安市臨澤科技有限公司；ＡＭＸ對照品和左氧氟沙星（ＬＶＸ）對照品，均購自中國藥品生物制品檢定所，批號分別為１３０４０９－２００６０９和３０４５５－２００６０４；ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ，按照參考文獻［１］的方法制備；乙腈和甲醇，均為色譜純，天津市科密歐化學試劑有限公司生產。

１．１．２ 主要儀器 Ｓｐｅｃｏｒｄ ５０紫外－可見分光光度計（德國Ｊｅｎａ分析儀器股份公司）；Ｈｉｔａｃｈｉ高效液相色譜儀（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｐｕｍｐ Ｌ－２１３０、ＵＶ－Ｖｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｌ－２４２０、色譜工作站Ｄ－２０００ Ｅｌｉｔｅ，日本Ｈｉｔａｃｈｉ公司）；ＡＳ－３１２０超聲儀（昆山超聲儀器有限公司）。

１．２ 方法

１．２．１ ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ中ＡＭＸ和ＬＨ含量測定的ＨＰＬＣ建立

１）檢測波長的選擇。先分別配制質量濃度均為１ μｇ／ｍＬ的ＡＭＸ（以ＡＭＸ 計）和ＬＨ（以ＬＶＸ計）對照品溶液，然后再分別量取適量空白納米乳液和ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ，參考文獻［３］，用甲醇破乳后超聲，蒸餾水適當稀釋后用紫外－可見分光光度計在１９０～４００ ｎｍ范圍內對此４種溶液進行掃描，可知ＡＭＸ和ＬＶＸ的最大吸收波長分別為２２７ ｎｍ和２９３ ｎｍ，且各輔料在兩波長處的紫外吸收對測定結果均無干擾，因此確定２２７ ｎｍ和２９３ ｎｍ分別為測定ＡＭＸ和ＬＨ含量的檢測波長。

２）色譜條件。根據ＡＭＸ和ＬＨ的紫外吸收情況，分別建立二者含量測定的色譜條件。ＡＭＸ測定的色譜柱：Ａｌｌｔｅｃｈ Ｃ１８柱（２５０ ｍｍ× ４．６ ｍｍ，５ μｍ）；流動相：０．０５ ｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４溶液∶乙腈∶冰醋酸（體積分數為９７∶２∶１）；檢測波長：２２７ ｎｍ；流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ；柱溫：室溫；進樣量：２０ μＬ。ＬＨ測定的流動相：０．０５ ｍｏｌ／Ｌ檸檬酸溶液∶ 乙腈（體積分數為８２∶１８）；檢測波長：２９３ ｎｍ；其他色譜條件均同ＡＭＸ。

３）對照品溶液和供試液配制。分別精確配制 １００ μｇ／ｍＬ ＡＭＸ和ＬＶＸ對照品貯備液，使用時用相應流動相稀釋定容為對照品溶液。另精密量取ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ ０．１ ｍＬ置于１０ ｍＬ容量瓶中，破乳后超聲，用蒸餾水定容，作為ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ貯備液，然后用相應流動相分別稀釋定容為供試液。同法制備空白納米乳貯備液和供試液。

４）方法專屬性試驗。分別取ＡＭＸ和ＬＶＸ對照品溶液、ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ供試液和空白納米乳供試液，過濾后超聲脫氣，分別按建立的色譜條件進樣測定。

５）標準曲線建立。精密配制ＡＭＸ和ＬＶＸ對照品系列濃度溶液，按建立的色譜條件重復進樣３次測定，以對照品藥物濃度（Ｘ）對色譜峰面積（Ｙ）進行線性回歸，分別建立二者含量測定的標準曲線方程。

６）回收率試驗。分別精密量取ＡＭＸ和ＬＶＸ對照品貯備液適量，置于１０ ｍＬ容量瓶中，加入空白納米乳定容至刻度，甲醇破乳后超聲，用流動相配制成不同質量濃度的待測溶液，分別按建立的色譜條件重復進樣３次，計算實測濃度、回收率、平均回收率和相對標準偏差（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ，ＲＳＤ）。

７）進樣重復性和精密度試驗。按回收率試驗方法，分別配制低、中、高質量濃度的ＡＭＸ和ＬＶＸ對照品待測液，進行日內和日間精密度測定。日內精密度試驗于１ ｄ內不同時間點測定，分５ 次完成；日間精密度試驗１次／ｄ，在 ５ ｄ內完成。

１．２．２ 有效期的確定 將３批納米乳密封于棕色玻璃瓶內，置于（２５±２）℃、相對濕度（６０±５）％條件下１２個月，分別于０、３、６、９和１２個月時取樣，以ＨＰＬＣ法考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻［４］的統計分析方法，計算ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的有效期。

２ 結果與分析

２．１ ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ中ＡＭＸ和ＬＨ含量測定的分析方法

２．１．１ 方法專屬性考察 ＡＭＸ方法專屬性試驗結果顯示，ＡＭＸ對照品的保留時間為１０．０５ ｍｉｎ（圖１），空白納米乳在ＡＭＸ對照品出現色譜峰的相應位置未出現干擾峰（圖２），ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的保留時間為１０．８９ ｍｉｎ（圖３）。ＬＨ方法專屬性試驗結果顯示，ＬＶＸ對照品的保留時間為７．０５ ｍｉｎ（圖４），空白納米乳在ＬＶＸ對照品對應位置沒有色譜峰，對ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ中ＬＨ的測定無干擾（圖５），ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的保留時間為７．２７ ｍｉｎ（圖６）。結果表明，制劑輔料對ＡＭＸ和ＬＨ的含量測定均無干擾，且ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的色譜峰形和保留時間分別與ＡＭＸ 和ＬＶＸ對照品一致，表明二者的方法專屬性好。

２．１．２ 標準曲線方程的建立 分別線性回歸對照品濃度和峰面積，求得測定ＡＭＸ的標準曲線方程為：Ｙ＝３５ １２４ Ｘ＋１８ ５７４（ｒ＝０．９９９ ５），ＡＭＸ在０．５～５０ μｇ／ｍＬ檢測濃度范圍內線性關系良好；ＬＨ的標準曲線方程為：Ｙ＝１３８ ５１０ Ｘ＋７５ ３２２（ｒ＝０．９９９ ５），ＬＨ在５～６０ μｇ／ｍＬ檢測濃度范圍內線性關系良好。

２．１．３ 回收率的測定 ＡＭＸ平均回收率為（９９．２７±１．２６）％，ＲＳＤ為１．２７％；ＬＨ平均回收率為（９９．６５±１．５１）％，ＲＳＤ為１．５２％。說明二者測定方法的準確度高。

２．１．４ 進樣重復性試驗 重復性試驗測定的ＡＭＸ平均峰面積為５４３ ３６２．５０，ＲＳＤ為１．００％，平均保留時間為１０．２２ ｍｉｎ，ＲＳＤ為１．２７％；ＬＨ平均峰面積為２ ８２７ ６１７．００，ＲＳＤ為０．８８％，平均保留時間為７．１５ ｍｉｎ，ＲＳＤ為１．８２％。結果表明，二者方法的重復性良好。

２．１．５ 精密度試驗 ＡＭＸ精密度試驗的日內精密度ＲＳＤ為１．５６％，日間精密度ＲＳＤ為２．４６％，ＬＨ精密度試驗的日內精密度ＲＳＤ為１．７５％，日間精密度ＲＳＤ為２．６２％，表明二者方法的精密度高。

２．２ ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的有效期

長期試驗結果見表１。由表１可知，在長期試驗條件下，ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的外觀一直保持澄明均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現象；體系中的ＡＭＸ和ＬＨ含量隨時間延長而逐漸降低，其含量—時間變化曲線見圖７。依據圖７中的線性回歸方程，計算出ＡＭＸ的有效期為２２．６２個月，ＬＨ的有效期為２０．０個月，較ＡＭＸ的有效期短。

３ 討論與結論

目前，測定ＡＭＸ制劑含量的方法較多，包括：ＨＰＬＣ法［５］、抗生素微生物檢定法［６］、膠束增敏熒光光度法［７］、流動注射化學發光法［８］和毛細管電泳－電化學法［９］等。其中，由于ＨＰＬＣ法具有分離效率高、分析速度快、靈敏度高、分辨率高、柱子可反復使用、進樣量少、自動化程度高等優點，因此在以ＡＭＸ為主藥的制劑研究中，利用ＨＰＬＣ法測定ＡＭＸ含量較為普遍和常用。ＬＨ是氧氟沙星的左旋異構體，氧氟沙星的檢測方法主要有ＨＰＬＣ法［１０，１１］、化學發光分析法［１２，１３］、近紅外光譜法［１４］、紫外分光光度法［１５］和毛細管電泳法［１６］等，其中以ＨＰＬＣ法分析效率高、不受樣品限制，是我國人用氧氟沙星制劑法定的檢測方法［１７］。

復方制劑首選ＨＰＬＣ法進行藥物含量的測定較為適宜。根據藥典要求或樣品對紫外光的吸收波長，一部分復方制劑可以建立利用ＨＰＬＣ同時測定２～３種主藥成分的分析方法，另一部分復方制劑則建立的是分別測定主藥各成分的ＨＰＬＣ分析方法。本研究中，ＡＭＸ的最大吸收波長為２２７ ｎｍ，ＬＨ的最大吸收波長為２９３ ｎｍ。由于ＡＭＸ在２９３ ｎｍ及其附近的吸收較弱，ＬＨ在２２７ ｎｍ及其附近的吸收也較弱，并且通過多次調整檢測波長和流動相，均未能建立同時測定ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ中ＡＭＸ和ＬＨ的ＨＰＬＣ分析方法，因此，本研究分別建立了ＡＭＸ和ＬＨ含量測定的ＨＰＬＣ分析方法。方法的專屬性好，回收率、重復性和精密度高，為ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ提供了含量測定方法和質量控制標準。

由于ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ是一種復方制劑，因此其有效期應以有效期較短的主藥成分來確定。本研究通過長期試驗，分別對其兩主藥的含量變化進行了分析，并推算了其有效期。結果表明，ＡＭＸ的有效期為２２．６個月，ＬＨ的有效期為２０．０個月。因此，確定ＡＭＸ－ＬＨ－ＮＥ的有效期為２０個月。

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