同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態性研究現狀

摘 要 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中重要的中間產物，體內不能合成。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶、蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶是Hcy代謝過程中的關鍵酶，對其血漿水平有重要影響。Hcy是腦卒中的獨立危險因素，且與遺傳異質性相關。

關鍵詞 同型半胱氨酸 基因多態性

同型半胱氨酸及其代謝酶的組成與代謝

Hcy是一種含硫的氨基酸，不屬于組成蛋白質的20種氨基酸，體內不能合成，只能來源于蛋氨酸的分解代謝。同型半胱氨酸主要通過再甲基化和轉硫基途徑代謝。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）是Hcy代謝過程中的關鍵酶^［1］。

血漿Hcy水平主要與遺傳和環境、營養因素有關，并與年齡正相關^［2］。在遺傳因素中，Hcy代謝酶的基因發生突變，影響酶的活性，從而影響血漿Hcy水平^［3］。人類MTHFR基因定位于染色體1p36.3，全長1980bp，該酶基因的C677T不耐熱突變是產生輕、中度高同型半胱氨酸血癥最常見的一個遺傳決定因素^［1］。人類CBS基因定位于染色體21q22.3，長25～30kb，編碼551個氨基酸。該基因有多個突變位點，不同位點的突變對Hcy表達產生不同影響，最常見的是I278T和G307S點突變。MS是一種維生素B₁₂依賴酶，它催化Hcy再甲基化成蛋氨酸，該酶基因的D919G突變導致血漿Hcy降低。

Hcy的水平與飲食緊密相關。血漿中維生素B₆、B₁₂和葉酸的濃度與Hcy濃度呈反比。其他因素包括性別、年齡、腎功能損害都可影響Hcy的水平。

同型半胱氨酸的檢測

Hcy測定曾用同位素法、高效液相色譜法，但操作復雜且儀器昂貴；后用免疫學法檢測，該方法穩定、操作簡單，但較耗時、且需要特殊設備。目前多采用循環酶法。我國漢族人群空腹血漿總Hcy水平為5～15μmol/L。

同型半胱氨酸與腦血管疾病

Hcy被認為是動脈閉塞性疾病和靜脈栓塞的獨立危險因素^［4］。王秀玲等^［5］通過測定腦梗死組和對照組血漿Hcy水平，發現前者明顯高于后者，說明Hcy是腦梗死的一個危險因素。研究表明，血漿Hcy水平增高可明顯增加缺血性腦卒中的發病率及復發率，且增高的程度與其梗死面積、嚴重程度呈正相關^［6］，但與出血性腦卒中的研究較少。Hcy水平升高與多種類型腦梗死相關，包括動脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性腦梗死和無癥狀性腦梗死。有研究表明Hcy是青年高血壓合并腦梗死的重要發病原因之一^［7］。Hcy誘發血管損傷的機制是多方面的，目前有以下觀點：①對氧化應激的影響：Hcy含自由巰基，會生成O^2-和H₂O₂，從而引起脂質過氧化，破壞生物膜。同時Hcy可抑制細胞內抗氧化物酶的表達，使機體抗氧化機制受損^［8］；②對血管內皮的影響：Hcy產生超氧化物及過氧化物損傷血管內皮細胞，破壞血管壁彈力層和膠原纖維，合并高血壓時更易受損；③對平滑肌細胞的影響：Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖和膠原合成，促發早期動脈粥樣硬化的形成；④對凝血功能的影響：Hcy促進血栓調節因子的表達，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內前列腺素合成增加，改變凝血因子功能，從而增加血栓形成傾向，使小動脈易于栓塞；⑤對脂質的影響：Hcy可促進脂質沉積于細胞壁及泡沫細胞形成，改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結構和促進斑塊鈣化，導致動脈粥樣硬化。Hcy氧化所產生的O^2-和H₂O₂可對低密度脂蛋白進行氧化修飾，進而損傷血管內皮細胞；⑥對谷胱甘肽的影響：Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對機體造成傷害；⑦對機體轉甲基化的影響：Hcy濃度升高會降低機體甲基化能力，進而影響細胞發育和分化；⑧其他：Schroecksnadel等^［9］發現Hcy主要聚集在血液中單核細胞周圍，提出Hcy可能與免疫系統的激活有關；也有學者推測Hcy影響腦血管的重構^［10］。

展 望

目前同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態性的研究主要針對漢族人群，而Hcy存在著人種、民族和地域的差異。我國是一個多民族的國家，少數民族人群所占比例高，這就使得盡快開展有關少數民族人群血漿同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態性的研究迫在眉睫。

參考文獻

1 林小慧，李娜，董玉娟.同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態性與動脈粥樣硬化和腦梗死.國外醫學·腦血管疾病分冊，2004，12（5）:367-370.

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