HLA及非HLA基因多態性與肺結核易感性關系的研究進展

基金項目 山東省自然科學基金（項目編號：2008ZRB14001）

結核病目前已成為21世紀嚴重危機人類健康的疾病之一，我國是全球22個結核病高負擔國家之一。雖然全球約有1/3的人感染結核桿菌，但其中不到1/10發展為結核病，這是因為發展為結核病需要受許多因素影響，其中，遺傳因素（基因多態性）與環境因素的共同作用在肺結核的發病中起了較大作用。目前，遺傳因素（基因多態性）與肺結核發病相關性的研究已成為研究肺結核發病機制的又一基點，現綜述如下。

HLA基因多態性與肺結核易感性的關系

HLA基因的結構：HLA基因位于第6號染色體短臂上，是人體免疫功能的調控基因之一，它具有與免疫反應相關的四大功能，即疾病相關性、調節免疫反應、抗原呈遞和T細胞庫選擇性的發生。根據各位點基因編碼產物的結構組織分布及功能不同，將HLA基因復合體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個區域。HLA-Ⅰ類基因位于染色體短臂遠端，主要包括A、B、C 3個等基因位點。HLA-Ⅱ基因接近染色體著絲點，主要包括DR、DQ、DP等亞區。HLA-Ⅲ類位于兩者之間，編碼的蛋白有些參與補體途徑和TNF-α和β基因，以及一些非免疫相關基因如熱休克蛋白等。

HLA-Ⅰ類基因與肺結核：國內外的許多研究發現肺結核與HLA-Ⅰ類基因有相關性，但存在著地區或人種的差異。

2004年Vasilca V等^［1］以羅馬尼亞東北部肺結核病人為對象研究發現，HLA-B18可能是當地肺結核的易感基因，而HLA-B7和HLA-B61（40）可能是保護基因。劉麗紅等^［2］研究發現HLA-B27、B35，尤其B35可能就是我國漢族人結核病的易感基因之一，而HLA-A可能是該病的抗性基因或稱預防性基因。

HLA-Ⅱ類基因與肺結核：因HLA-Ⅱ類基因呈高度多態性，國內外對肺結核與HLA-Ⅱ類基因易感性相關的報道較多。Ravikumar等^［3］報道DRB1*1501-DQB1*0601與印度南部涂片陽性肺結核易感性相關；Kim等^［4］還發現韓國的肺結核發病除與HLA-DRB1*0803有關外，還對HLA-DQB1*0601高度易感。在國內，Ⅱ類基因與肺結核的相關研究也陸續開展。郭淑琴等^［5］發現HLA-DR8基因與中國北方漢族人群中結核病的易感性相關；而王敬慧等^［6］則研究認為HLA-DRB1*15可能是我國北方漢族肺結核病的易感基因，與肺結核的臨床特征有一定相關性。

HLA-Ⅲ類基因與肺結核：Ⅲ類基因易感性與肺結核相關性的研究報道相對較少。Bikmaeva AR等^［7］的研究報道，TNF-α-308基因型在別克斯坦人肺結核患者中高表達，認為該基因與肺結核易感性或干擾免疫應答有關；我國紀春梅等^［8］研究認為TNF-β基因突變型可能是中國北方漢族肺結核發病的易感基因型，TNF-α-238基因型則與肺結核發病無明顯相關性；而王春梅等^［9］的研究認為，HLA-C4BQO基因可能是我國漢族人結核病的抗性基因。因此，HLA基因多態性與肺結核發病的相關性還有待進一步研究。

非HLA基因多態性與肺結核易感性的關系

人類自然抵抗相關巨噬細胞蛋白1（NRAMP1）基因多態性與結核病發病的相關性：NRAMP1基因位于靜息巨噬細胞晚期胞腔內，可通過改變吞噬溶酶體內環境，限制胞內病原體的繁殖。NRAMP1基因中存在多個多態性位點，其不同的基因型可能影響宿主對結核分支桿菌的抵抗力。Bellamy等^［10］的研究結果顯示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3'UTR三個多態性位點與非洲人肺結核發病均有顯著相關性，并且基因型分布頻率存在人種差異。安雅臣等^［11］報道NRAMP1基因3'UTR位點多態性可能是中國北方漢族成人肺結核的易感因素，而INT4多態性可能與肺結核的病變性質有關系。

雄激素D受體（VDR）基因多態性與肺結核易感性：維生素D除了能調節鈣代謝和骨密度外，還是重要的免疫調節因子，可抑制被吞噬的結核分枝桿菌在巨嗜細胞內的存活。1，25-二羥維生素D3是維生素D的活性形式，它可能參與了機體對結核分枝桿菌的宿主免疫反應，而這些生物學活性主要由維生素D受體（VDR）介導。VDR基因多態性分別對應多個內切酶酶切位點，不同區域的多態性位點對VDR基因表達產生的影響不同。2003年劉瑋等^［12］觀察到多態性位點VDR-Foki不同的基因型別在肺結核和健康人群中的分布有顯著性差異，其中VDR-Foki基因型可能是肺結核的易感基因。此外，他還認為VDR基因中C/T多態性位點處的ff基因型與肺結核發病有顯著性關聯^［13］，可能也是肺結核的易感基因。陳雪融等^［14］研究認為VDR基因中具有Fok1與Taql多態性，且此兩種多態性與痰結核桿菌培養及抗酸染色之間的關系，認為VDR-ff基因型可能是中國藏族菌陽性肺結核病人的易感基因型。

其他：甘露糖結合蛋白（MBP）是由肝臟分泌的鈣離子依賴性凝集素，在宿主的抗感染免疫中發揮重要的作用。馮福民等^{［15，16］}研究認為，總MBP、MBP-52和MBP-54位點G/A突變型等位基因可能與肺結核發病有關；劉瑋等^［17］則研究認為，甘露糖結合凝集素（MBL）基因多態性可能與漢族人群肺結核發生的易感性相關；劉相東等^［18］以98例肺結核患者與65例健康對照者為研究對象，結論是IL-1B-31是肺結核病人的易感基因，而IL-1B-511位點各基因型和等位基因頻率在結核病和對照組中的分布差異沒有統計學意義，提示與結核易感性無關。

研究基因多態性與肺結核發病的相關性，是為了更好地了解宿主遺傳因素對肺結核發病的影響及其作用機制。目前大多數研究認為，人類肺結核易感性與基因多態性有關聯性，但地域、人種或種族間存在著差異。隨著研究的進一步深入，人們還會揭示更多肺結核發生、發展的易感基因，并逐漸分析出這些基因多態性與肺結核的病情輕重、治療效果、耐藥及復發頻率的關系，最終為臨床對結核病的診斷、治療及進行流行病學研究服務。

參考文獻

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