福莫司汀聯合立體定向放射治療腦膠質瘤35例臨床分析

摘 要 目的：觀察福莫司汀聯合立體定向放射治療治療腦膠質瘤的臨床療效。方法：將手術證實的惡性膠質瘤35例隨機分為對照組和治療組。對照組給予立體定向放射治療在術后3～5周開始進行，選用6MV-X線5～7個拉弧旋轉等中心照射，80%劑量曲線包繞PTV為5.0GY/次，總量DT45GY/9次，共3周。治療組在對照組的基礎上加用福莫司?。ㄉ綎|），按體表面積計算用藥量。誘導期：每周100mg/m^{2>/sup>，連續3周，然后休息5周，做有效評估，維持期治療每3周靜脈注射1次，共3～5次。放化療前后作CT或MRI觀察治療效果。結果：治療組療效明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。胃腸道反應和血象變化兩組比較有統計學意義（P＜0.05）。結論：腦膠質瘤術后采用福莫司汀聯合立體定向放射治療的療效明顯好于單純立體定向放射治療。}

關鍵詞 福莫司汀 立體定向放射治療 腦膠質瘤

AbstractObjective:To observe the clinical efficacy of fotemustine combining stereotactic radiotherapy treatment for brain glioma.Methods:35 Surgery confirmed patients of m alignant glioma were randomly divided into the control group and the treatment group.The Control group:stereotactic radiation therapy started from 3 to 5 weeks after operation，6MV X-ray，5～7 non-coplanar radiation field centers.PTV dose of 80% per dose curve was 5.0GY，DT 45GY/9 times，with a total of three weeks.The treatment groups:used fotemustine（Shandong） in basis of the control group，calculated doses according to body surface area. Induction period:weekly 100mg/m^{2>/sup>，for three weeks，and then five weeks rest and an effective assessment of the treatment period to maintain the intravenous injection every 3 weeks at a total of 3 to 5 times.Before and after radiotherapy and chemotherapy taked CT or MRI examination for treatment results.Results:Clinical observation: apparent high efficacy of the treatment group and the control group，the difference was statistical significance（P＜0.05）.Side effects:gastrointestinal tract and blood as the changes in response to the two groups showed no statistical significance.Damage to liver function were statistically significant but could be restored in 8 weeks（45～56days）.Conclusion:The use in glioma after fotemustine combined stereotactic radiotherapy is significantly better than the efficacy of stereotactic radiotherapy alone.}

Keyword fotemustine;stereotactic;radiotherapy;glioma;effect

腦膠質瘤是神經外胚層分化而來的膠質細胞（星形膠質細胞、少突膠質細胞和室管膜等）形成的腫瘤，具有高發病率、高復發率、高死亡率和低治愈率的特點。手術難以徹底切除，聯合放化療可提高療效本文通過對已有病理證實的35例腦膠質瘤綜合治療分析，旨在提高對本病治療認識并提供臨床治療參考。

資料與方法

一般資料：2007～2008年我院放療科收治的67例腦膠質瘤術后患者中35例符合入組標準，被納入本組研究。本組研究的對象有男24例，女11例，男女比例2.18:1；年齡為18～70歲。主要癥狀：①顱內壓增高；②顱神經損害癥狀和體征；③錐體束征；④共濟失調。病理類型：Ⅱ級10例，Ⅲ級18例，Ⅳ級7例。將35例病人隨機分成對照組和治療組，治療組19例，對照組16例治療組采用福莫司汀靜滴+立體定向放射治療，對照組單純采用立體定向放射治療。

入組條件：①年齡≥18歲；②大腦半球的腫瘤，明確診斷后行手術治療，術后組織病理學證實為膠質細胞瘤；③患者血常規：HGB≥100g/L，WBC≥4×10^{9>/sup>/L，PLT≥100×109>/sup>/L；④非嚴重肝腎功能損害患者；非妊娠期或哺乳期婦女；無感染癥狀；⑤KPS評分≥60。}

治療方法：35例全部接受手術治療，其中15例肉眼完全切除，占42.85%；17例切除大部，占48.57%。3例僅為手術取出病理組織（筆者沿用國外醫學文獻將活檢列為手術治療），占8.57%。放射治療：35例患者全部接受了立體定向放射治療。對照組計劃靶區（PTV）為CTV+外放1.0～3.0cm。選用6MV-X線5～7個非共面拉弧旋轉等中心照射，通過等劑量曲線及DVH圖確定最佳治療計劃，使腦干、視神經、視交叉受量在安全范圍內，80%劑量曲線包繞PTV為5.0GY/次，總量DT45GY/9次，共3周。治療組在對照組的基礎上加用福莫司?。ㄉ綎|），按體表面積計算用藥量。誘導期：每周100mg/m^{2>/sup>，連續3周，然后休息5周，做有效評估；維持期：對于有效或者穩定者，行每3周1次，每次100mg/m2>/sup>的維持治療，每3次后評估1次。放射過程中根據反應情況給予脫水劑及糖皮質激素，以減輕腦水腫癥狀。}

觀察方法：所有患者放化療前1周左右行增強MRI檢查，判斷實體腫瘤的殘留情況。隨訪期間每周進行一次血常規檢查，每隔2周檢查肝、腎功能及常規體檢，評價藥物毒性和患者耐受性，以便臨床調整用藥，直至給藥結束為止。

療效指標：按國際癌癥防止聯合會（UICC）及衛生部規定的近期療效標準進行評價。有效率為CR+PR，按WHO抗癌藥物毒性反應分度標準進行毒性評價。

統計學方法：用SPSS13.0社會統計軟件包進行mann-whitney U檢驗，Kruskal-wallis檢驗。

結 果

近期療效觀察：根據治療后2個月復查情況評估，臨床有效為完全緩解和部分緩解。兩組比較，治療組療效明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組療效比較

P0.039，z-2.065。不良反應：胃腸道反應為最常見的及時反應，大多數為用藥后的1小時左右出現。血象的變化主要有貧血、白細胞減少、血小板減少、中心粒細胞減少。見表2。

對照組與治療組比較：治療組胃腸道反應、白細胞和血小板降低較對照組明顯。P值均＜0.05，有統計學意義。兩組經對癥處理均能恢復正常，不會影響治療方案的進行。

討 論

腦膠質瘤迄今尚無滿意的根治方法，目前手術仍是首要治療手段，可使顱內壓降低而緩解癥狀，同時提供病理標本及病理診斷，為進一步治療提供依據，但由于膠質瘤有浸潤性生長的特點，術后極易復發。目前故強調對非重要功能區的惡性腫瘤，應進行手術為主聯合放化療的綜合治療。放射治療可作為顱內惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。不同組織病理類型的腫瘤對放射治療的敏感性不同，一般惡性程度愈高對放療愈敏感，其中按放射敏感性依序為髓母細胞瘤、少枝膠質細胞瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤及膠質母細胞瘤。髓母細胞瘤是高度放療敏感的腫瘤，只要病人一般情況允許，術后放療勢在必行。Landberg等^［2］報告的50例髓母細胞瘤病人手術加有效放療，10年生存率可達53%。化療是治療顱內腫瘤的又一有效手段但常規動脈化療的毒副作用嚴重，耐受較差，臨床應用受到限制。本組病例采用福莫司汀進行經靜脈化療，獲得了較為理想的療效。

福莫司汀作用機制：福莫司汀系第三代亞硝基脲類藥物，是改進型的亞硝基氯乙烷，其特殊結構在于增加子丙氨酰磷酸酯，再加上其低分子量、高度脂溶性，在體內和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成，增強其細胞膜通透性和抗腫瘤能力，易通過血腦屏障，且有烷化劑和氨甲酰基的雙重活性^{［3，4］}。

化療藥物和放射線具有協調增敏作用，相互配合，進一步提高療效^［5］。腫瘤普遍存在分布不均的乏氧細胞，隨腫瘤生長而增多，使腫瘤對射線的敏感性降低，放射抵抗（radio resisetnce）增強，導致局部作用下降。福莫司汀可誘導處于G0期的腫瘤細胞向S期轉化，提高放射抵抗腫瘤細胞的反應性，提高了放射治療的療效^［6］。

1991年Frenay等^［7］報道福莫司汀臨床治療成人幕上復發惡性膠質瘤，包括21例膠質母細胞瘤，9例間變膠質瘤，6例低度惡性膠質瘤，1例松果體母細胞瘤。在32.7周時客觀控制率26%，穩定率47%，病灶進展26%。福莫司汀的毒性作用較輕微，比BCNU低，這可能與它對細胞的谷胱甘肽還原酶無直接抑制作用有關，主要為骨髓抑制反應，胃腸道反應，肝、腎毒性罕見。福莫司汀的毒副作用與毒性強度有關，與給予的劑量無密切相關。文獻^［8］報道，骨髓抑制在接受過化療的病人中更常見，定期隨訪血象非常重要。據文獻報道^［9］，亞硝基脈類藥物雖然有良好的通過血腦屏障的作用，并能有效地抑制腫瘤生長，但其較明顯的胃腸道反應和骨髓抑制限制了其進一步的持續應用。福莫司汀胃腸道反應仍然存在，并多見維持期化療患者，這可能由于藥物的蓄積作用或者胃腸敏感性增加;遲發骨髓抑制的作用。本組病例應用福莫司汀后毒副反應與上述文獻報道一致。福莫司汀聯合立體定向放射治療治療腦膠質瘤術后療效穩定，值得臨床推廣。

參考文獻

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2 Landberg TG，Lindgren ML，Cavallin-Stahl EK，et al.Im-provements in the radiotherapy of medulloblastoma，1946-1975.Cancer，1980，45（4）:670-8.

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7 Frenay M，Giroux B，Khoury S，Derion J，Namer M.PhaseⅡstudy of fotemustine in recurrent supratentorial m alignant gliomas［J］.Eur J Cancer，1991，27:852-856.

8 Frenay M，Giroux B，Khoury S，Derion J，Namer M.PhaseⅡstudy of fotemustine in recurrent supratentorial m alignant gliomas［J］.Eur J Cancer，1991，27:852-856.

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表2 治療組與對照組毒副反應比較