心肌凋亡在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用

在心衰的發(fā)病機(jī)制中凋亡是心肌損害的重要形式，是心衰重要因素。心衰的實(shí)質(zhì)是心室重構(gòu)，而細(xì)胞凋亡在心室重構(gòu)過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。細(xì)胞凋亡是引起心室重構(gòu)及心功能下降的主要原因。本文主要以細(xì)胞凋亡在心力衰竭中的發(fā)病機(jī)制作一簡要綜述。

細(xì)胞凋亡概念和特征

細(xì)胞凋亡是遺傳基因控制的細(xì)胞自主性死亡過程，是機(jī)體清除嚴(yán)重受損的細(xì)胞、不再需要的細(xì)胞和癌變細(xì)胞的自身防御性機(jī)制。它呈現(xiàn)其獨(dú)特的，有別于細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特點(diǎn)，其發(fā)生、發(fā)展、過程可分為3個(gè)時(shí)期，即誘導(dǎo)期、效應(yīng)期和降解期。細(xì)胞凋亡的過程大致可分為以下幾個(gè)階段：接受凋亡信號(hào)→凋亡調(diào)控分子間的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過程。

心肌細(xì)胞凋亡調(diào)控

Bcl-2家族蛋白細(xì)胞凋亡促進(jìn)蛋白Bax和凋亡抑制蛋白Bc1-2被認(rèn)為與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，Bcl-2可抑制多種因素如氧自由基和P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Bax為促凋亡因子，其過度表達(dá)將加速由白細(xì)胞介素-2介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。當(dāng)觸發(fā)因素存在時(shí)，Bcl-2／Bax的比值決定著細(xì)胞是存活或是死亡。心肌細(xì)胞凋亡受包括Bcl-2家族蛋白的調(diào)控和胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶等的激活和調(diào)控。在Bcl-2家族蛋白中，Bcl-2、Mcl-1、Bcl-W以及Bcl-xl具有抑制細(xì)胞凋亡作用；而Bax、Bcl-xs、bak及bad則促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。Bcl-2proto-oncogene是一個(gè)抑制凋亡的原癌基因，而Baxproto-ontogene，Bax與Bcl-2結(jié)合，阻止Bcl-2的激活，從而促進(jìn)凋亡，所以Bax、Bcl-2是調(diào)控心肌細(xì)胞的關(guān)鍵凋亡基因，兩者的比例決定心肌細(xì)胞在受到凋亡刺激后是死亡還是存活。

β₃腎上腺素能受體1989年Emorine等^［1］；首次報(bào)道了β₃受體的分子特點(diǎn)。它是一個(gè)有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體，雖與β₁、β₂受體有49%～51%的同源性，也可被兒茶酚胺激活，但編碼β₃受體的基因有內(nèi)含子而編碼β₃、β₃受體的則沒有。受體也不像另2個(gè)亞型那樣包含可以結(jié)合蛋白激酶A或G腎上腺素能受體激酶的磷酸化位點(diǎn)。故它與β₁、β₂受體在分子結(jié)構(gòu)、藥理學(xué)特點(diǎn)方面都有顯著區(qū)別。有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用β₃ AR激動(dòng)劑后，通過原位缺口末端標(biāo)志法檢測可以發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增加，β₃ AR密度明顯增加，推測β₃ AR參與了細(xì)胞凋亡。β₃ AR還可以使NOS（eNOS和iNOS）活性增加，iNOS可以提高活性氮簇和過亞硝酸鹽，它們可以啟動(dòng)心肌細(xì)胞的凋亡和加重?fù)p傷Kawaguchi等^［2］；發(fā)現(xiàn)人eNOS基因轉(zhuǎn)入大鼠的左心室后，可以引起心肌細(xì)胞的凋亡和損傷。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是調(diào)控細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞凋亡的重要亞細(xì)胞器，還調(diào)控脂質(zhì)和膽固醇合成、鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞基本生命活動(dòng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過啟動(dòng)并整合細(xì)胞核、線粒體和高爾基體等亞細(xì)胞器反應(yīng)，決定肥大心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸：恢復(fù)自穩(wěn)態(tài)和修復(fù)損傷發(fā)揮代償作用，或損傷加重乃至死亡，以致出現(xiàn)心力衰竭。在心力衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)，有593中蛋白質(zhì)的表達(dá)發(fā)生了改變，除了與心衰相關(guān)的腦鈉肽、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等蛋白外，還發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急（endoplasmic reticulum stress，ERS）、細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白^［3］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激常早于基因轉(zhuǎn)錄水平上的核反應(yīng)和代謝水平上的線粒體反應(yīng)，并可進(jìn)一步誘導(dǎo)上述反應(yīng)。適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有利于心肌細(xì)胞代償，持續(xù)而嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)細(xì)胞凋亡，造成肥大心肌由代償轉(zhuǎn)向衰竭，是心力衰竭發(fā)生的重要分子機(jī)制。研究已經(jīng)證實(shí)，與caspase家族成員caspase-8、-9、-3、-7等不同，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)漿面的caspase-12是ERS反映性凋亡的特異性介質(zhì)，與不涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的凋亡通路無關(guān)，并且caspase-12的激活使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)急能獨(dú)立地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，不依賴與起他的通路^［4］。

線粒體：線粒體是細(xì)胞生命活動(dòng)控制中心，它不僅是細(xì)胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，而且是細(xì)胞凋亡調(diào)控中心。實(shí)驗(yàn)表明了細(xì)胞色素C從線粒體釋放是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。釋放到細(xì)胞漿的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關(guān)因子1（Apaf-1）結(jié)合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結(jié)合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其他的caspase如caspase-3等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

除此之外，氧自由基、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷和血管緊張素（Ang1I）、醛固酮（ALD）、內(nèi)皮素（ET）等神經(jīng)內(nèi)分泌激素的持續(xù)異常激活以及細(xì)胞因子如TNF、干擾素-γ、IL-1、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β₁等眾多因素也是引起細(xì)胞凋亡的重要因素^{［5，6］}。

心肌細(xì)胞凋亡干預(yù)在心力衰竭治療中的作用

隨著對細(xì)胞凋亡在心力衰竭中的作用機(jī)制的不斷探索，臨床通過阻斷、干預(yù)凋亡治療心力衰竭的新策略得到蓬勃發(fā)展，凋亡干預(yù)主要是通過針對細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素、細(xì)胞凋亡激活通路及對凋亡調(diào)控基因進(jìn)行。在凋亡的早期，阻斷線粒體途徑介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，可以抑制或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能、延緩或逆轉(zhuǎn)HF的發(fā)生發(fā)展。特異性的β₃受體抑制劑的應(yīng)用，基因治療等。

討 論

雖然目前對細(xì)胞凋亡在心力衰竭中的作用機(jī)制有了一定的了解，但尚有許多問題有待解決。如誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞生長有相同的刺激因子和信號(hào)通路，而最終結(jié)果不同的機(jī)制尚未闡明。只有進(jìn)一步明確起分子機(jī)制，找出更有效的抗細(xì)胞凋亡的方法，為心力衰竭治療提供新途徑。

參考文獻(xiàn)

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