丁苯酞的藥理作用與藥動學(xué)研究及臨床評價

關(guān)鍵詞 丁苯酞軟膠囊 藥理作用 藥動學(xué)研究 臨床評價

丁苯酞軟膠囊（butylphathlide soft capsules），商品名恩必普（NBP），又稱丁基苯酞，其化學(xué)名稱為消旋-3-正丁基苯酞（3-n-butylphathlide），分子式C_12H14O₂，相對分子質(zhì)量190.24。dl-3-正丁基苯酞最初是由楊峻山從芹菜籽中提取出來的左旋體，故又名芹菜甲素（apium graveolens linn）。后經(jīng)人工合成為消旋體。臨床主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。2002年取得國家新藥證書，經(jīng)過臨床試驗由石藥集團(tuán)開始生產(chǎn)應(yīng)用與臨床。

藥理作用

20世紀(jì)90年代，著名神經(jīng)藥理學(xué)家馮亦璞對丁基苯酞進(jìn)行了一系列深入研究，發(fā)現(xiàn)其多種腦保護(hù)作用與機(jī)制，同時也有其他學(xué)者對其進(jìn)行研究試驗，具體如下。

抑制血小板、血栓形成方面：缺血性腦病發(fā)生后，血液處于高黏、高凝、高聚狀態(tài)，血栓形成是腦缺血性疾病的主要原因之一。因此，抗血栓治療在防治腦血管疾病中有重要意義。馮亦璞等^［4］用半血栓形成術(shù)及比濁法，觀察左旋、右旋和消旋丁^［6］基苯酞（l-NBP，d-NBP，dl-NBP）及阿司匹林，Ticlopidine對大鼠血栓濕重和血小板聚集的影響，結(jié)果顯示：NBP 3種結(jié)構(gòu)形式均有抑制血小板聚集和抗血栓形成的作用。其中：l-NBP作用最強(qiáng)，d-NBP作用較弱，dl-NBP介于l-NBP和d-NBP之間。NBP，Asp和Ticlopidine對不同類型的血小板聚集誘導(dǎo)劑的作用強(qiáng)度有區(qū)別，表明其可能作用于不同的途徑^［1］。徐少峰等^［2］研究了l-NBP、d-NBP和dl-NBP在小鼠急性肺栓塞實驗中的作用。結(jié)果顯示：l-NBP，dl-NBP均明顯增加肺栓塞小鼠的生存率，作用強(qiáng)度為阿司匹林的65%，但d-NBP沒有明顯作用。另外，徐皓亮等^［3］也進(jìn)行了大鼠體內(nèi)抗栓試驗和體外抑制血小板功能，結(jié)果顯示：3種NBP旋光異構(gòu)體中，l-NBP的作用強(qiáng)度最為顯著，對其機(jī)制初步分析，認(rèn)為l-NBP有抑制血小板5-HT釋放，升高血小板內(nèi)cAMP水平的作用，其抗血栓機(jī)制于其他抗血栓藥不同。

抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡：腦缺血過程中存在神經(jīng)元凋亡，某些藥物可使神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程減弱或停止，阻止梗死面積的擴(kuò)大。董高翔等^［4］研究了丁基苯酞對低氧低糖誘導(dǎo)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，用流式細(xì)胞術(shù)檢測DNA含量及凋亡細(xì)胞百分率，DNA瓊脂糖凝膠電泳和原位末端標(biāo)記（TUNEL）檢測DNA斷裂，透射電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果表明，丁基苯酞能降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡百分率與形態(tài)學(xué)改變，抑制DNA在核小體間的斷裂，從而把維持正常功能的神經(jīng)元從凋亡中拯救出來。雄杰等^［5］研究了丁基苯酞對低氧低糖引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣升高的作用，結(jié)果顯示：1-NBP和dl-NBP均能完全抑制有低氧低糖引起的神經(jīng)細(xì)胞Ca²⁺ 升高。而大量文獻(xiàn)的已有研究表明，在腦缺血和低糖低氧過程中，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能都受到很大損傷，對鈣離子的攝取和儲存能力下降。而NBP可能大大增強(qiáng)線粒體對Ga²⁺的攝取存儲能力，從而降低Ca²⁺ 水平。因而減少由于Ca²⁺ 升高造成的細(xì)胞損傷。

對局部腦缺血引起行為改變的改善作用：劉小光等^［6］觀察了丁基苯酞對大鼠右側(cè)大腦中動脈阻斷（MCAO）后行為和腦梗死面積的影響，結(jié)果顯示：丁基苯酞口服或者靜注均能降低局灶型腦缺血大鼠的梗死面積和改善各種神經(jīng)癥狀，療效優(yōu)于尼莫地平（1.0mg/kg，口服）。胡盾等^［7］觀察了丁基苯酞對局部腦缺血大鼠記憶障礙的影響，結(jié)果表明：NBP 10～100mg/kg靜滴，可以有效的逆轉(zhuǎn)或改善局部腦缺血引起的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。這一作用可能是繼發(fā)產(chǎn)生的，通過顯著增加MCAO側(cè)紋狀體的局部血流量，明顯減小缺血區(qū)的梗死面積以及改善全腦缺血引起的能量代謝耗竭，從而改善中腦動脈分布區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞功能，使因MCAO引起的記憶障礙得到改善。

其他作用：丁基苯酞的藥理作用十分復(fù)雜，它能通過多個環(huán)節(jié)作用與改善局部循環(huán)，縮小梗死面積，減輕腦組織損傷，最終最大程度的恢復(fù)神經(jīng)功能^［8～10］。

體內(nèi)藥物分析

家兔體內(nèi)的藥動學(xué)：靜注顯示NBP從家兔體內(nèi)迅速消除，給藥后2小時的血藥濃度下降到10分鐘濃度的1/10以下，在家兔體內(nèi)具有較大的表觀分布容積，迅速被分布到體內(nèi)組織中。口服給藥，吸收迅速，30分鐘可達(dá)最大血藥濃度，消除迅速，但生物利用度低（＜10%）。

大鼠體內(nèi)藥動學(xué)過程：高中低3個劑量靜注給藥后，血藥濃度成劑量依賴性，從體內(nèi)迅速消除，給藥后1小時的血藥濃度<2分鐘時的1/10。AUC與給藥劑量呈正線性相關(guān)，為一級動力學(xué)過程^{［11，12］}。

大鼠體內(nèi)的分布：腦組織為NBP作用的靶器官，實驗結(jié)果表明，10～30分鐘時，腦組織中的藥物濃度與血清中的濃度基本相等，NBP給藥后能迅速分布到腦內(nèi)。而60～90分鐘時，NBP在腦組織中的濃度要顯著高于在血清中的濃度，說明NBP在腦組織中的清除率小于血液中的清除速率。高中低3種濃度的實驗結(jié)果顯示NBP在腦組織中的濃度呈劑量依賴性，且在腦中各個部位的濃度無顯著性差異^{［13，14］}。

臨床應(yīng)用評價

對短暫性缺血性腦卒中（腦梗死）的治療：許多研究表明，對腦梗死，丁苯酞軟膠囊療效顯著，不良反應(yīng)少且均為可逆。比腦梗死的常規(guī)治療和其他藥物治療效果均要顯著，且明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）和日常生活活動能力評分（Barthel）。目前這方面的報道很多，丁苯酞已是治療腦梗死的首選藥物^{［15～19］}。

對短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的療效：TIA是由動脈粥樣硬化、動脈狹窄、心臟疾患、血液成分異常和血流動力學(xué)變化等多因素導(dǎo)致的臨床綜合征，可反復(fù)發(fā)作。李曉玲選擇60例短暫性腦缺血發(fā)作的患者，隨機(jī)分成2組進(jìn)行觀察研究^{［21～25］}。兩組患者治療前的一般情況、發(fā)作頻度及發(fā)病至用藥時間等具有可比性。療程20天，治療組口服丁苯酞軟膠囊，對照組服用阿司匹林，兩組基礎(chǔ)治療相同。結(jié)果顯示：治療組在第1、3、7天的TIA復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，隨訪9個月，治療組的復(fù)發(fā)人數(shù)是對照組人數(shù)的1/4^{［26～28］}。

藥物的相互作用與不良反應(yīng)：據(jù)目前的研究報道，丁苯酞軟膠囊在與復(fù)方丹參注射液，低分子肝素、阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時未發(fā)生明顯的相互作用^{［29～32］}。據(jù)目前的文獻(xiàn)研究報道，未發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，偶見轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、惡心、腹痛等胃腸道反應(yīng)，停藥后均可恢復(fù)正常。

綜上所述，以消旋丁基苯酞為主要成分的丁苯酞軟膠囊，經(jīng)過多年的整體動物試驗，臨床三期試驗，證明了其具有重構(gòu)微循環(huán)、增加缺血區(qū)灌注、縮小腦梗死面積，保護(hù)線粒體等多種功能，在臨床治療缺血性腦病時可以應(yīng)用于腦卒中、TIA等癥狀，并且為目前臨床治療缺血性腦卒中的首選藥物。

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