卡鉑聯(lián)合多西他賽及吉西他濱治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床分析

【摘要】 目的 探討卡鉑、多西他賽及吉西他濱聯(lián)合療法治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效及不良反應(yīng)。方法 將筆者所在醫(yī)院隨訪發(fā)現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)的45例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組采用卡鉑、多西他賽及吉西他濱聯(lián)合治療，對(duì)照組采用順鉑聯(lián)合吉西他濱治療。觀察比較兩組患者治療后近期總有效率、中位生存期及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組近期總有效率、中位生存期、骨髓抑制率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），對(duì)照組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于試驗(yàn)組（P<0.05）。結(jié)論 卡鉑、多西他賽及吉西他濱聯(lián)合療法對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療具有更好的療效，與傳統(tǒng)療法相比，并未增加安全風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性卵巢癌； 卡鉑； 多西他賽； 吉西他濱

The clinical analysis of treatment of recurrent ovarian cancer with carboplatin combined with docetaxel and gemcitabine ZHOU Feng-zhen， ZHOU Xia-ping.The First Affiliated Hospital of Medical College of Shenzhen University，Shenzhen 518029， China

【Abstract】 Objective To discuss the efficacy and side effects of therapy of carboplatin combined with docetaxel and gemcitabine in treatment of recurrent ovarian cancer.Methods 45 cases of recurrent ovarian cancer diagnosed through followed-up visit in the hospital were randomly assigned to receive carboplatin combined with docetaxel and gemcitabine(experimental group) or cisplatin and gemcitabine(control group). Recent total efficiency， the median survival time and side effects were observed and analyzed.Results Total efficiency， median survival time and rate of bone marrow suppression in experimental group were significantly higher than those of control group(P<0.05)， the incidence of gastrointestinal adverse reactions in control group was significantly higher than the experimental group (P<0.05).Conclusion The therapy of carboplatin combined with docetaxel and gemcitabine has a better efficacy compared with conventional therapy， and good safety.

【Key words】 Recurrent ovarian cancer; Carboplatin; Docetaxel; Gemcitabine

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卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，在婦科腫瘤中死亡率最高。由于其發(fā)病的隱匿性，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)處于晚期，治療后仍有較多患者復(fù)發(fā)。Pfisterer J等^［1］通過(guò)3年隨訪發(fā)現(xiàn)，卵巢癌雖然對(duì)一線化療方案的反應(yīng)率高達(dá)60%～80%，但復(fù)發(fā)率卻為55%～75%，嚴(yán)重危害婦女的健康，是婦科醫(yī)生急需解決的難題。腫瘤的高度惡性及治療中衍生出的耐藥性是卵巢癌治療的難點(diǎn)，也是當(dāng)今婦科學(xué)界研究的熱點(diǎn)。本研究通過(guò)比較卡鉑、多西他賽及吉西他濱聯(lián)合療法與傳統(tǒng)療法治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效、安全性差異，尋找一種更為有效的治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取筆者所在醫(yī)院2007年1月～2009年2月隨訪發(fā)現(xiàn)為復(fù)發(fā)性卵巢癌的45例患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（23例）和對(duì)照組（22例）。所有患者既往均明確診斷為卵巢癌并采用鉑類(lèi)化療方案治療。年齡39～57歲，平均47.4歲。其中Ⅱ期18例，Ⅲ期22例，Ⅳ期5例。距上次治療完全緩解時(shí)間間隔大于6個(gè)月者36例，不足6個(gè)月者9例。兩組身高、體重及一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 上次治療完全緩解后再次復(fù)發(fā)入院；具有影像學(xué)發(fā)現(xiàn)且可進(jìn)行評(píng)估測(cè)量的病灶；距上次治療時(shí)間間隔＞1個(gè)月，所有不良反應(yīng)已完全消除；無(wú)心、肝、腎、肺、骨髓等器官功能異常；無(wú)此次化療藥物相關(guān)過(guò)敏史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并除卵巢癌以外的其他嚴(yán)重疾病。

1.3 方法 試驗(yàn)組予以卡鉑（AUC 5，d1）、多西他賽(75 mg/m2，d1)及吉西他濱（800 mg/m2，d1和d8）聯(lián)合方案化療；對(duì)照組予以順鉑（70 mg/m2）聯(lián)合吉西他濱(800 mg/m2，d1和d8)治療，21 d為1個(gè)治療周期，6個(gè)周期后評(píng)價(jià)近期總有效率，治療期間觀察記錄患者不良反應(yīng)，出院隨訪。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：病灶完全消失，CA125增高者，恢復(fù)正常；胸腹水完全消退，至少持續(xù)4周以上。部分緩解（PR）：病灶縮小大于50％，CA125增高部分降低50％；胸腹水減少50％或以上，至少持續(xù)4周以上。進(jìn)展（PD）：病灶增大大于25％，或者出現(xiàn)新病灶，CA125增高＞25％；胸腹水增多超過(guò)25％。穩(wěn)定（SD）：病灶縮小小于50％，或增大小于25％；CA125降低不足50％或增高不到25％；胸腹水無(wú)明顯變化，或減少不足50％或增高不到25％。以CR+PR計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，中位生存期采用t檢驗(yàn)，近期治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后總有效率比較 所有患者接受相應(yīng)治療6周后，均采用相關(guān)檢查進(jìn)行療效評(píng)估。治療后試驗(yàn)組CR率、PR率及總有效率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），而PD率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。治療前對(duì)照組共4例鉑類(lèi)不敏感型患者，治療后評(píng)估結(jié)果均為PD；治療前試驗(yàn)組共5例鉑類(lèi)不敏感型患者，治療后評(píng)估僅1例為PD，2例SD，2例PR。見(jiàn)表1。

2.2 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后中位生存期比較 所有患者隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療后中位生存期為18.3個(gè)月，對(duì)照組治療后中位生存期僅為10.6個(gè)月，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3 試驗(yàn)組與治療組主要不良反應(yīng) 所有患者接受治療后，主要表現(xiàn)為血液和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，經(jīng)積極處理，均能夠耐受后續(xù)治療，未出現(xiàn)因不能耐受治療而退出研究的患者。試驗(yàn)組主要表現(xiàn)為骨髓抑制反應(yīng)，其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為69.6%，貧血發(fā)生率為56.5%，血小板減少發(fā)生率為34.8%，均顯著高于對(duì)照組相應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率（P<0.05），且試驗(yàn)組患者骨髓抑制反應(yīng)多仍局限于0～2級(jí)，經(jīng)處理后均為可控型，未出現(xiàn)高熱、畏寒等明顯感染癥狀。對(duì)照組主要表現(xiàn)為消化道不良反應(yīng)，惡心嘔吐發(fā)生率為100%，腹瀉發(fā)生率為54.5%，便秘發(fā)生率為63.6%，均顯著高于試驗(yàn)組（P<0.05），其中對(duì)照組共有8例發(fā)生嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)。見(jiàn)表2。

3 討論

卵巢癌致死率在導(dǎo)致婦女死亡的惡性腫瘤中高居第五位^［2］，雖然隨著早期診斷技術(shù)的不斷提高和有效輔助化療的運(yùn)用，其在一定程度上得到了有效緩解，但是卵巢癌復(fù)發(fā)比例的逐年提高，是卵巢癌患者死亡的主要原因。

鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇一直是卵巢癌的一線化療方案，取得了很好的療效，尤其對(duì)手術(shù)治療后的卵巢癌患者更是一種高效的輔助治療措施^［3］。故對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，明確其是否對(duì)鉑類(lèi)敏感是具體制定治療措施的關(guān)鍵。對(duì)于鉑類(lèi)敏感的患者一般采用鉑類(lèi)聯(lián)合二線化療藥物治療，而對(duì)于鉑類(lèi)不敏感的患者則多采用二線化療藥物治療為主，但此類(lèi)患者的生存率極低，故有學(xué)者提出改善生活質(zhì)量，姑息性治療才是治療的主要目的。

目前，國(guó)外已開(kāi)展了多項(xiàng)關(guān)于晚期、復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的研究，但是與傳統(tǒng)復(fù)發(fā)性卵巢癌治療方案對(duì)比，研究仍開(kāi)展較少。本試驗(yàn)基于Micha等^［4］的研究結(jié)果，在治療復(fù)發(fā)性卵巢癌方面與傳統(tǒng)療法展開(kāi)了比較。Micha等人通過(guò)采用卡鉑、多西他賽及吉西他濱初治Ⅳ期卵巢癌發(fā)現(xiàn)該療法具有較好的療效，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，這可能和鉑類(lèi)藥物采用了卡鉑有關(guān)，而避免了順鉑相關(guān)嚴(yán)重毒性。值得一提的是，此研究中適當(dāng)增加了吉西他濱的用量，與Micha等相比，筆者在每化療周期第8 d加用了1次吉西他濱，劑量同前。這主要是考慮到多數(shù)卵巢癌患者初治時(shí)便采用了鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇藥物治療，故治療選用或加大二線化療藥物劑量尤為重要。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用卡鉑、多西他賽聯(lián)合吉西他濱療法的試驗(yàn)組患者近期總有效率、中位生存期均顯著高于采用傳統(tǒng)療法的對(duì)照組（P<0.05）。Tewari D等^［5］研究順鉑聯(lián)合吉西他濱治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，發(fā)現(xiàn)中位生存期為11.4個(gè)月，與本研究對(duì)照組結(jié)果接近，但也低于試驗(yàn)組，說(shuō)明了采取多種二線化療藥物治療可以顯著提高復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的有效性，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，而并未增加患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能。雖然試驗(yàn)組患者發(fā)生骨髓抑制反應(yīng)的比例顯著高于對(duì)照組（P<0.05），但并未發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，僅局限于輕中度，采取欣粒生等對(duì)癥治療后均能控制，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染。同時(shí)，采用順鉑聯(lián)合吉西他濱治療的對(duì)照組患者中均出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，其中8例程度嚴(yán)重，未常規(guī)對(duì)癥藥物不能緩解，大大減低了患者的生活質(zhì)量。

多西他賽為紫杉醇類(lèi)藥物，通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)通過(guò)防止去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。Markman M^［6］與Rose PG^［7］認(rèn)為多西他賽是治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效藥物。

吉西他濱是阿糖胞苷類(lèi)似物，屬抗代謝類(lèi)抗癌藥。通過(guò)嘧啶核苷酸磷酸化酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抑制DNA的合成，并可在DNA聚合酶作用下整合在復(fù)制的DNA上，形成錯(cuò)配，致DNA合成停止，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)^［8］。也是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要二線化療藥物，常與順鉑聯(lián)合使用。

本研究并未針對(duì)復(fù)發(fā)卵巢癌患者是否為鉑類(lèi)藥物敏感而采取不同治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用卡鉑、多西他賽聯(lián)合吉西他濱治療的5例鉑類(lèi)不敏感患者有4例達(dá)到治療有效標(biāo)準(zhǔn)；而采用傳統(tǒng)療法的4例鉑類(lèi)不敏感患者治療后評(píng)價(jià)均為PD，治療有效率顯著低于試驗(yàn)組（P<0.05）。這表明，聯(lián)用一種以上二線化療藥物不但可以提高卵巢癌治療的有效率和中位生存期，而且對(duì)鉑類(lèi)不敏感患者也具有較好的療效。但究竟是多西他賽的單藥作用還是其與吉西他濱的協(xié)同作用仍需要進(jìn)一步研究論證。這對(duì)于臨床不易區(qū)分是否為鉑類(lèi)敏感的患者無(wú)疑是一種更為有效地治療方法。

綜上所述，卡鉑、多西他賽聯(lián)合吉西他濱療法不但可以有效提高復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療療效，而且安全性好，出現(xiàn)的不良反應(yīng)以輕中度骨髓抑制反應(yīng)或消化道不良反應(yīng)為主，能被有效控制，未增加該療法的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣。

參 考 文 獻(xiàn)

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［7］ Rose PG， Blessing JA. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study［J］. Gynecol Oncol，2003，88(2):130-135.

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（收稿日期：2011-10-24）

（本文編輯：王宇）