邊緣供肝在肝移植中的應(yīng)用研究

【摘要】 邊緣供肝一般是指肝移植后存在原發(fā)性移植肝無功能或功能低下以及遲發(fā)性移植物失活風(fēng)險(xiǎn)的肝移植供體。廣泛地講，邊緣供肝主要包括兩大類型，第一種是有可能帶來高風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)性并發(fā)癥和功能障礙的供肝，如脂肪肝、無心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及長(zhǎng)缺血時(shí)間供肝；第二種類型是有可能給受體傳染疾病或腫瘤的供肝，如血清學(xué)病毒抗體陽性的供體、患有惡性腫瘤的供體、有細(xì)菌感染的供體等。近年來，由于理想供肝的嚴(yán)重短缺，邊緣供肝逐漸被人們重視起來。大量的文獻(xiàn)研究表明，合理地利用邊緣供肝可以得到滿意的效果。本文就邊緣供肝在肝移植中的作用及效果做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 邊緣供肝； 肝移植； 作用

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肝移植是治療終末期肝病的唯一有效手段^［1］。在過去的十年里，等待肝移植的患者數(shù)量也在不斷增加，這是因?yàn)榭梢垣@得的供體器官并沒有相應(yīng)的增加。在意大利，每年的尸體捐獻(xiàn)率是百萬分之二十一，在西西里大約是百萬分之九點(diǎn)三。供肝短缺成為制約臨床肝移植發(fā)展的瓶頸，每年因終末期肝病需行肝移植的患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過捐獻(xiàn)肝臟的數(shù)量，大量患者在等待肝移植過程中死亡。另一方面，由于供體器官的短缺，也促使了外科醫(yī)生發(fā)展新的技術(shù)來擴(kuò)大供體池，使臨床醫(yī)生不斷地修改供肝的納入標(biāo)準(zhǔn)，特別是以前定義過的“邊緣性供肝”，現(xiàn)在也稱作“擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供肝”^［2］。而關(guān)于這個(gè)術(shù)語的精確定義至今還沒有達(dá)成廣泛共識(shí)。邊緣性供肝的應(yīng)用通常取決于移植外科醫(yī)生的判斷以及受體的需要。大量文獻(xiàn)表明，合理的運(yùn)用邊緣供肝可以達(dá)到比較理想的效果。

1 邊緣供肝（marginal liver donors）的定義

到目前為止，對(duì)邊緣供肝還沒有一個(gè)普遍認(rèn)同的定義。一般來說，供體的一些因素與移植后早期移植物功能不全和原發(fā)性移植物無功能的發(fā)生密切相關(guān)，最終可以導(dǎo)致移植物的存活率下降。邊緣供肝即是指肝移植后存在原發(fā)性移植肝無功能或功能低下以及遲發(fā)性移植物失活風(fēng)險(xiǎn)的肝移植供體^［3］。廣泛地講，邊緣供肝主要包括兩大類型，第一種是有可能帶來高風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)性并發(fā)癥和功能障礙的供肝，如脂肪肝、無心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及長(zhǎng)缺血時(shí)間供肝；第二種類型是有可能給受體傳染疾病或腫瘤的供肝，如血清學(xué)病毒抗體陽性的供體、患有惡性腫瘤的供體、有細(xì)菌感染的供體等^［1］。為了更好地理解邊緣供肝的定義，有必要介紹一下理想供肝的標(biāo)準(zhǔn)^［3］，包括供體年齡小于40歲、因?yàn)閯?chuàng)傷而導(dǎo)致死亡、腦死亡后捐獻(xiàn)器官、器官被切取時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、沒有脂肪肝或者其他任何潛在的慢性肝病以及沒有傳染性疾病（傳染病或腫瘤）。可見，理想供肝的要求甚高，再加上我國(guó)尸體捐獻(xiàn)量的短缺，使邊緣供肝的應(yīng)用逐漸得到重視。

2 邊緣供肝的種類及其應(yīng)用

2.1 脂肪肝 肝脂肪變被認(rèn)為是影響肝移植術(shù)后移植物功能最重要的因素。脂肪肝的組織學(xué)分型有兩種：（1）彌漫性小泡或輕微脂肪變而無大泡沉積；（2）大小泡脂肪2沉積混合型^［4］。脂肪肝對(duì)缺血再灌注損傷尤為敏感，并且在移植后有很高的原發(fā)性移植物無功能發(fā)生率，但其發(fā)生的機(jī)制尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān)：脂肪變肝細(xì)胞索腫脹，狹窄的肝血竇減少了血流，而冷保存期間小脂滴的釋放、小栓子的形成進(jìn)一步加重了肝血竇的堵塞，最終導(dǎo)致組織缺氧^［5］。其他引起脂肪肝肝移植效果的因素有Kuffer細(xì)胞功能障礙、白細(xì)胞粘附增加、脂質(zhì)過氧化過度和上皮細(xì)胞缺血性壞死。脂肪肝的臨床分級(jí)通常分為輕度，肝細(xì)胞脂肪變性小于30%；中度，肝細(xì)胞脂肪變性介于30%～60%；重度，肝細(xì)胞脂肪變性大于60%。脂肪變性的程度與原發(fā)性移植物無功能的發(fā)生率密切相關(guān)，正常肝臟發(fā)生率只有2.5%，中度脂肪肝達(dá)30%，重度脂肪肝高達(dá)80%，移植物的存活率隨脂肪變的嚴(yán)重程度增加而下降。如果沒有其他危險(xiǎn)因素，輕度脂肪肝的效果和無脂肪變性肝移植相似。最近一些研究表明，移植小泡型脂肪變性肝后可獲得滿意效果^［6］。Fishbein等^［7］報(bào)道，在進(jìn)行供肝植入前常規(guī)活檢并放棄脂肪變性程度大于45%的供肝后，肝移植術(shù)后原發(fā)性移植物無功能的發(fā)生率由81.4%降至11.4%。

由此可見，輕度脂肪肝對(duì)肝移植術(shù)后移植物及受體預(yù)后無明顯不良影響，可常規(guī)使用；中度脂肪肝會(huì)延遲肝移植術(shù)后早期移植物功能的恢復(fù)，應(yīng)慎重選用；而重度脂肪肝會(huì)明顯增加原發(fā)性移植物無功能的發(fā)生率，降低受體的存活率，應(yīng)避免使用。

2.2 病毒性肝炎供肝 我國(guó)為乙型肝炎大國(guó)，如果能夠利用乙型肝炎病毒相關(guān)聯(lián)供肝，不但會(huì)增加供體的數(shù)量，還能增加患者的生存希望，挽救更多的生命。隨著對(duì)邊緣供肝的研究，將抗-HBc陽性供肝移植給乙型肝炎病毒相關(guān)性肝病患者，并且術(shù)后應(yīng)用單一拉米夫定預(yù)防治療，對(duì)移植后降低乙型肝炎復(fù)發(fā)的感染十分重要。Cholongitas等^［8］研究表明，應(yīng)用抗-HBc陽性的供肝是安全的，并優(yōu)先地應(yīng)用于HBsAg陽性或者抗-HBc/抗-HBs陽性的受體。HBsAg陰性受體需要接受拉米夫定的預(yù)防性治療，抗-HBc和抗HBs陽性受體不需要預(yù)防性治療。通常關(guān)于抗-HBc陽性供肝應(yīng)用于肝病受者的納入標(biāo)準(zhǔn)^［9］是：（1）必須實(shí)行肝移植術(shù)或肝腎聯(lián)合移植術(shù)。（2）采用抗-HBc陽性供肝。（3）應(yīng)用拉米夫定單獨(dú)預(yù)防或乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定聯(lián)合預(yù)防或無預(yù)防措施。（4）隨訪時(shí)間＞12個(gè)月。（5）乙型肝炎復(fù)發(fā)率完整。（6）以血清學(xué)HBsAg陽性為標(biāo)志乙型肝炎發(fā)生。

Joya-Vazquez等^［10］選取因乙型肝炎病毒相關(guān)性肝硬化行肝移植的患者作為研究對(duì)象，評(píng)估了HBcAb陽性供肝對(duì)移植受體的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBcAb陽性組的平均再感染時(shí)間較短（2.9 y：6.4 y，P<0.05），聯(lián)合采用拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白預(yù)防乙型肝炎病毒感染，能夠顯著降低再感染率(P<0.05)，HBeAg陽性受者的再感染較快(P<0.01)。Suehim等^［11］對(duì)15例非乙型肝炎病毒相關(guān)性肝硬化行肝移植的患者進(jìn)行研究，術(shù)后發(fā)現(xiàn)拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合用藥可預(yù)防乙型肝炎病毒感染，經(jīng)平均36個(gè)月的隨訪觀察沒有發(fā)現(xiàn)乙型肝炎復(fù)發(fā)，認(rèn)為術(shù)后采用拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白能夠有效地預(yù)防乙型肝炎病毒的感染。通過HBcAb陽性供肝用于乙型肝炎病毒相關(guān)性肝病患者與HBcAb陽性供肝用于非乙型肝炎病毒相關(guān)性肝病患者進(jìn)行比較，HBcAb陽性供肝用于乙型肝炎病毒相關(guān)性肝病患者的再發(fā)乙型肝炎感染率明顯降低，這是因?yàn)镠BcAg存在于乙型肝炎病毒Dane顆粒核心結(jié)構(gòu)的表面，為內(nèi)衣殼成分，其外被HBsAg所覆蓋，不易在血循環(huán)中檢出，但是HBcAg的抗原性較強(qiáng)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生HBcAb^［9］。

HBsAg陽性的肝臟通常能導(dǎo)致難治性的乙型肝炎病毒再感染，很快導(dǎo)致移植物早期功能衰竭，一般是絕對(duì)禁忌證^［12］。一般情況下，HCV陽性的供肝可以用于HCV同樣為陽性的受體，對(duì)于HCV陰性的受體，只有在特定情況下才考慮使用。

2.3 60歲以上高齡供者供肝 由于供肝的短缺，近10年來供者年齡逐漸上升，老年供者供肝的比例越來越大，從1991年的約13%(供者年齡50歲)增加到2001年的30%。60歲以上的老年供者供肝具有以下特點(diǎn)：肝臟較小、纖維化較重；動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪變性；可能存在惡性腫瘤等。以往的研究認(rèn)為，50歲以上供者的供肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險(xiǎn)性明顯增大，受者死亡率及再次肝移植率也明顯增加^［5］。但最近一項(xiàng)研究表明，使用年齡大于60歲供者的供肝，肝移植術(shù)后的原發(fā)性移植物無功能、血管和膽管并發(fā)癥、術(shù)后肝功能以及移植物和受者存活率與使用年輕供者供肝的受者比較無明顯差異^［1］。因此，許多學(xué)者認(rèn)為不該把年齡作為供肝選擇的限制性條件。

2.4 無心跳供者供肝 近年來，為增加供肝來源，無心跳者(non-heart beating organ donation，NHBD)和心臟死亡后器官捐獻(xiàn)者重新納入考慮范圍。依據(jù)Maastricht標(biāo)準(zhǔn)^［1］，NHBD分為可控制的和不可控制的NHBD。可控制的NHBD，指器官切取組有計(jì)劃地撤掉生命支持設(shè)備（如呼吸機(jī)），使供者循環(huán)驟停，開始切取器官。不可控制的NHBD，指心肺復(fù)蘇失敗，心臟驟停在不可控制的情況下發(fā)生，或者供者在前往醫(yī)院途中死亡。有研究表明，可控制的NHBD對(duì)受者較為安全，與腦死亡供者比較，其遠(yuǎn)期預(yù)后并無明顯差異。

在NHBD應(yīng)用過程中，缺血時(shí)間被認(rèn)為是極其重要的因素。如果將熱缺血時(shí)間定義為從收縮壓小于50 mm Hg（6.67 kPa）時(shí)至大動(dòng)脈灌注的時(shí)間，NHBD的心肺復(fù)蘇或心肺支持的熱缺血耐受時(shí)間最長(zhǎng)為130 min。若熱缺血時(shí)間限制在0.5 h以內(nèi)，冷缺血時(shí)間（CIT）短于10 h，則移植物1年和3年存活率分別為81%和67%，與腦死亡供者比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^［13］。而非控制性NHBD的結(jié)果略差，預(yù)計(jì)移植物2年存活率約55%。在動(dòng)物模型中，給予藥物處理或者絲氨酸蛋白酶抑制劑能夠使熱缺血導(dǎo)致的損傷減到最小^［14］。為了改善微循環(huán)，有學(xué)者在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及腎移植時(shí)，往灌注液中加入抗血栓形成藥物（鏈激酶），但是它在肝移植中的價(jià)值還有待更多的證據(jù)來支持。

由此而見，可控制的NHBD可作為供肝的重要來源，到目前為止，還缺乏關(guān)于NHBD許多方面的標(biāo)準(zhǔn)，比如這個(gè)術(shù)語的精確定義、NHBD技術(shù)的應(yīng)用、抗氧化劑和保存液的使用等。伯明翰肝移植中心制定的標(biāo)準(zhǔn)^［1］是，在終止治療后，供者持續(xù)呼吸時(shí)間超過3 h，同時(shí)收縮壓大于50 mm Hg。切取的器官應(yīng)迅速在心臟驟停15 min內(nèi)進(jìn)行灌洗及排出血管內(nèi)血液，冷缺血時(shí)間應(yīng)保持在較低水平。

2.5 惡性腫瘤供者供肝 由于器官切取和移植后數(shù)據(jù)的不完整性，使得評(píng)估供體傳播惡性腫瘤危險(xiǎn)性大小相當(dāng)困難。目前認(rèn)為，黑色素瘤、絨毛膜癌、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、腎癌及結(jié)腸癌在供受體之間具有高傳播風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估有腫瘤病史的供體還需考慮其無瘤生存期，但腫瘤復(fù)發(fā)具有不可預(yù)測(cè)性^［4］。故利用非黑色素瘤、選擇性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和原位癌患者提供的肝臟進(jìn)行移植是安全的，這類疾病在供、受體之間傳播的風(fēng)險(xiǎn)很低。而某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者不應(yīng)該作為供者，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、Ⅲ或者Ⅳ期髓母細(xì)胞瘤、小腦腫瘤等^［14］。移植醫(yī)生可以根據(jù)受體狀態(tài)和實(shí)際情況決定是否采用此類器官。

2.6 其他方式的邊緣供肝 其他邊緣供肝還包括冷缺血時(shí)間過長(zhǎng)的供肝、劈裂式供肝以及細(xì)菌和真菌感染者供肝。研究表明，冷缺血時(shí)間超過14 h供肝保存損傷的發(fā)生率是正常的2倍，采用此類供肝必須進(jìn)行必要的防止再灌注損傷的預(yù)處理，否則可能發(fā)生原發(fā)性移植物無功能、移植物功能延遲恢復(fù)或不全恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、膽道狹窄、住院時(shí)間延長(zhǎng)和移植物存活率降低等^［5］。劈裂式供肝包括傳統(tǒng)的劈離式供肝，右半肝/左半肝劈離式肝移植、減體積肝移植^［13］。

3 結(jié)語

隨著肝移植技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以及終末期肝病患者的不斷增加，供肝短缺的問題變得日益突出，這也使得邊緣供肝逐漸得到應(yīng)用和重視。邊緣供肝是一個(gè)額外的寶貴資源，如何更加有效、安全、合理的利用這個(gè)資源還需要更深一步的研究探討。

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（收稿日期：2011-11-09）

（本文編輯：連勝利）