酒精致酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

作者單位：110032 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)

通訊作者：秦沐婷

【摘要】 乙醇的直接或間接毒性被認(rèn)為參與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷及ALD的形成。但酒精性肝損傷的發(fā)病機(jī)制仍有多重假說(shuō)。乙醇及其在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物乙醛可誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡。目前的研究多集中于氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、線(xiàn)粒體損傷、金屬離子代謝紊亂以及免疫學(xué)機(jī)制等方面。本文系統(tǒng)性回顧近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)ALD的發(fā)病機(jī)制方面所做的研究。

【關(guān)鍵詞】 酒精性肝病； 發(fā)病機(jī)制

酒精性肝病（alcholic liver disease， ALD）包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化，四種形式可單獨(dú)或混合存在。ALD在西方國(guó)家是肝硬化的主要病因。美國(guó)每年約15 000～20 000人死于ALD，其中酒精性肝硬化5年生存率為23%～50%，為美國(guó)慢性肝病最常見(jiàn)死因。隨我國(guó)酒耗量連年遞增，臨床所見(jiàn)ALD也有逐漸增加的趨勢(shì)。流行病學(xué)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2000～2004年ALD患者占同期肝病比例構(gòu)成比逐年上升，分別為2.4%、2.7%、3.4%、4.3%。其中酒精性脂肪肝比例為22.6%，酒精性肝炎28.8%，酒精性肝硬化37.4%^［1］。因此，對(duì)酒精性肝病病因研究對(duì)ALD的預(yù)防及指導(dǎo)治療有重要意義。

1 CYP2E1的作用

細(xì)胞色素P₄₅₀（CYP）為肝臟代謝主要酶系統(tǒng)。其中CYP2E1與乙醇代謝關(guān)系最為密切。乙醇會(huì)誘導(dǎo)CYP2E1的轉(zhuǎn)錄水平和表達(dá)水平增加，尤以中央靜脈周?chē)植嫉腃YP2E1為主。CYP2E1具有強(qiáng)氧化酶活性，導(dǎo)致氧自由基生成增多，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，引起肝細(xì)胞凋亡。劉穎等^［2］，采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)CYP2E1在ALD患者mRNA中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ALD患者CYP2E1 mRNA水平（10.21%）明顯高出同期健康人群對(duì)照組（2.05%）（P<0.01）

2 線(xiàn)粒體功能障礙

已證實(shí)線(xiàn)粒體內(nèi)ROS水平上升與酒精代謝密切相關(guān)。NO會(huì)介導(dǎo)呼吸抑制，與細(xì)胞色素C氧化酶結(jié)合阻止其與O₂的結(jié)合，進(jìn)入線(xiàn)粒體與活性氧自由基反應(yīng)生成ONOO^-，參與線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)翻譯后修飾。而高乙醇消耗的動(dòng)物干細(xì)胞模型對(duì)NO介導(dǎo)的呼吸抑制表現(xiàn)出高敏感性^［3，4］。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用乙醇會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體蛋白組發(fā)生變化。李勇等^［5］探討宮內(nèi)乙醇暴露對(duì)胎鼠大腦線(xiàn)粒體蛋白組的影響發(fā)現(xiàn)，呼吸酶復(fù)合物亞單位、ATP合成酶亞單位、線(xiàn)粒體伴娘蛋白均有表達(dá)改變。

3 氧化應(yīng)激，脂質(zhì)過(guò)氧化與“二次打擊學(xué)說(shuō)”

3.1 氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化 氧化應(yīng)激是在機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多活性氧自由基或抗氧化能力弱等情況下，氧化物與抗氧化物動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)產(chǎn)生的病理狀態(tài)。在對(duì)ALD患者機(jī)體氧化應(yīng)激和抗氧化狀態(tài)的研究中發(fā)現(xiàn)，ALD病程進(jìn)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激的同時(shí)伴隨著機(jī)體抗氧化物（血清丙二醛，維生素C，維生素K）逐漸減少^［6］。而脂類(lèi)氧化反應(yīng)被認(rèn)為是造成肝臟脂類(lèi)堆積的關(guān)鍵機(jī)制之一。線(xiàn)粒體脂質(zhì)過(guò)氧化通過(guò)加速ApoB 100的降解減少機(jī)體脂蛋白分泌，高爾基體內(nèi)脂蛋白糖基化，兩種機(jī)制共同導(dǎo)致肝臟大泡性脂肪變性^［7］。

3.2 “二次打擊”學(xué)說(shuō) 近年來(lái)，不斷有學(xué)者提出以氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化為中心的“two hits”學(xué)說(shuō)。即初次打擊（first hit）誘發(fā)脂肪肝。酒精、糖尿病、藥物等通過(guò)氧化應(yīng)激使ROS增加，引起氧化對(duì)線(xiàn)粒體的打擊。再次打擊（second hit）導(dǎo)致脂肪肝炎癥、壞死、纖維化。脂質(zhì)過(guò)氧化和一些其他附加因素，如LPS，合并原先存在的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)肝臟進(jìn)行第二次打擊。但需要說(shuō)明的是，脂肪肝形成后，須經(jīng)第二次打擊才會(huì)促進(jìn)病情進(jìn)展。

4 微量元素的含量變化

鐵過(guò)載會(huì)改變?nèi)苊阁w膜性狀引起脂質(zhì)過(guò)氧化；鋅是構(gòu)成SOD活性中心成分之一；銅是多種酶的輔助因子，可催化ROS形成和膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)^［8］。白耀光等^［9］探討ALD患者血清和尿液中銅，鐵，鋅的濃度水平，結(jié)果顯示，酒精性肝病患者血清Zn（F266.072，P0.000）、Cu（F223.493，P0.000）和Fe（F188.580，P0.000）與健康對(duì)照（HC）均有明顯差異。

5 免疫學(xué)機(jī)制

有假說(shuō)認(rèn)為乙醇會(huì)激發(fā)人體自體免疫應(yīng)答，推動(dòng)ALD加速進(jìn)展^［10］。初期的先天免疫系統(tǒng)啟動(dòng)了肝內(nèi)的免疫應(yīng)答，隨后繼發(fā)免疫系統(tǒng)進(jìn)一步加重肝臟的免疫損傷。其中先天免疫的酒精性肝損傷以?xún)?nèi)毒素激發(fā)為主。乙醇促進(jìn)內(nèi)毒素從腸腔向門(mén)脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，激活肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致炎性細(xì)胞和炎性因子向肝臟聚集^{［11，12］}。獲得性免疫系統(tǒng)加速肝臟損傷，初期為T(mén)細(xì)胞的細(xì)胞毒反應(yīng)，ALD 病理檢查可見(jiàn)大量CD4+、CD8+細(xì)胞聚集。酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者Th 17細(xì)胞水平也明顯增加^［13］。

6 肝炎病毒

肝炎病毒與脂肪肝的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。HBV、HCV等嗜肝病毒感染導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥的同時(shí)，可引起肝細(xì)胞脂肪變，其中以丙型肝炎引起的肝脂肪變最為常見(jiàn)和明顯。趙衛(wèi)東等^［14］通過(guò)對(duì)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行酒精干預(yù)，發(fā)現(xiàn)酒精組HBV 轉(zhuǎn)基因小鼠較酒精組普通小鼠肝細(xì)胞脂肪變性的程度明顯加重。但張忠東等^［15］分析HBV合并酒精性脂肪肝肝脂肪變性程度、BMI指數(shù)等，未發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性與肝炎病毒相關(guān)證據(jù)。

7 遺傳因素

ALD是多基因遺傳病，CYP2E1，ADH，ALDH等代謝相關(guān)分子均具有遺傳多形性。高活性CYP2E1或低活性ALDH存在時(shí)，可增加乙醛的產(chǎn)生率。

8 展望

ALD是多重因素和基因調(diào)控作用的結(jié)果，涉及到復(fù)雜的代謝機(jī)制。由于納米技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)ALD的研究也進(jìn)入分子水平，有關(guān)肝細(xì)胞凋亡，肝組織纖維化的機(jī)制得到進(jìn)一步揭示。同時(shí)也為ALD引起的肝損傷防治層面上提供新的思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-03-09）

（本文編輯：車(chē)艷）