左西孟旦治療老年急慢性重度心力衰竭患者的療效分析

作者單位：425000 湖南省永州市第三人民醫院

通訊作者：夏德武

【摘要】 目的 評價左西孟旦注射液對常規治療療效不佳的老年急、慢性重度心力衰竭患者的有效性及安全性。方法 采用隨機、平行對照臨床研究。入選老年急、慢性重度心力衰竭患者隨機分成兩組。試驗組71例，對照組70例，分別接受左西孟旦和多巴酚丁胺治療，綜合評價藥物的療效和安全性。結果 試驗組臨床有效率為32.4%（23/71），對照組臨床有效率為17.1%（12/70）（P＜0.01）；治療24 h后試驗組和對照組的左心室射血分數（LVEF）上升均值分別為6.2%和4.5%（P＞0.05）；治療24 h后試驗組與對照組每博心輸出量（SV）上升均值分別為11.8 ml和3.2 ml（P＜0.05）；試驗組患者呼吸困難和全身臨床狀況顯著改善。兩組均未發生嚴重不良事件，試驗組不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05），常見的不良反應為低血鉀、低血壓以及室性早搏等。結論 與多巴酚丁胺相比，左西孟旦注射液治療老年急、慢性重度心力衰竭療效確切，安全性及患者耐受性良好。

【關鍵詞】 老年患者； 重度心力衰竭； 左西孟旦； 治療結果

Efficacy of intravenous levosimendan for the aged acute and chronic severe heart failure XIA De-wu，SHENG Mao-di.The Third People's Hospital of Yongzhou City，Yongzhou 42500， Hunan，China

【Abstract】 Objective To compare the efficacy and safety of intravenous levosimendan in patients with the aged acute and chronic severe heart failure to the conventional medication.Methods patients were recuited into this randomized and paralled-group study to receive tither levosimendan or dobutamnine therapy in patients with the aged acute and chronic severe heart failure.In the test group，an initial loading dose of levsimendan of 12 μg/kg was infused over 10 min，followed by a continuous infusion of 0.05-0.1 μg/（kg·min） for for 24 h.In the control group， dobutamine was infused for 1 h at an initial dose of 2 μg/（kg·min） without a loading dose，followed by a continuous infusion of 4 μg/（kg·min） for 23 h，Clinical assessment was performed to evaluate efficacy and safety of the medications.Results A tatal of 141 patients were evaluate; 71 assigned to levosimendan and 70 assigned to dobutamine group.The effectiveness rate was 32.4% （23/71） in the levosimendan group and 17.1%（12/70）in the do butamine group （P＜0.01）; At 24 h，left ventricaular ejection fraction（LVEF）was improved by 6.2% in the levosimendan group，compared with 4.5% in the dobutamine group （P>0.05）; Stoke volume （SV） was increase by 11.8 ml in the levosimendan group and 3.2 ml in the dobutamine group respectively（P＜0.05）; Dyspnea and clinic manifestations improvements improvements were more significant in levosimendan therapy group compared to dobutamine group. There were the less adverse effects including hypokalemia，hypotension and ventricular premature beats in the levosimendan group than in the dobutamine group（P＜0.05）.Conclusion Compared with conventional medications， levosimendan was well tolerated and superior to dobutamine for the aged acute and chronic severe patients with heart failure.

【Key words】 Aged patients; Severe heart failure; Levosimendan; Trentment evaluation

老年人心力衰竭的發病率隨年齡增大會明顯增高，是老年人患病和死亡的主要原因之一。在我國治療心力衰竭的藥物包括正性肌力藥物、利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制等。但臨床上應用的傳統正性肌力藥物缺乏長期降低死亡率的證據，有些藥物長期應用甚至增加死亡率^［1］。左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白的N-未端結合，穩定心肌鈣鍵，增強心肌收縮力，但不會提高細胞內鈣離子濃度，對心率影響小，心肌耗氧量無明顯增加，有開放鉀離子通道的作用，同時還具有抗缺血及血管擴張的作用。國外多項臨床試驗證明^［2～4］，心力衰竭患者使用左西孟旦后可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量（SV）、左心室射血分數（LVEF），降低死亡率。本研究以多巴酚丁胺為對照，評價左西孟旦注射液對常規治療療效不佳的老年急、慢性重度心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月～2010年6月本院急診科ICU、心內科住院部和內科綜合ICU患者共143例，均符合入選標準，2例在試驗前退出。按照1∶1的分配原則隨機分為兩組，試驗組71例，對照組70例，分別接受左西孟旦和多巴酚丁胺治療。

1.2 入選標準 （1）年齡60～86歲的住院患者，性別不限；（2）明確的左心室收縮功能不全，符合紐約心臟病協會心功能Ⅲ～Ⅳ級或killip分級；（3）超聲心動圖證實LVEF＜40%；（4）采用常規治療效果不佳者；（5）心肌梗死5 d內出現急性肺水腫患者。

1.3 排除標準 （1）嚴重原發性瓣膜病變，心包疾病；（2）有癥狀的原發性肺部疾病，需長期茶堿、激素治療；（3）嚴重心律失常；（4）臥位收縮壓＜90 mm Hg或＞180 mm Hg; （5）肝腎功能不全；（6）心源性休克、血容量不足或不能用血管擴張劑；（7）3個月內曾參加其他臨床研究者。

1.4 給藥方法

1.4.1 研究步驟 （1）對篩選受試驗者進行詳細體格檢查；（2）治療期：試驗組：初始左西孟旦負荷量為12 μg/kg，注射時間＞10 min，然后以0.05～0.1 μg/（kg·min），持續靜脈點滴持續24 h。對照組：多巴酚丁胺，2 μg/（kg·min），初始靜脈點滴；1 h后增加到4 μg/（kg·min），并持續23 h。監測生命體征，觀察呼吸困難癥狀及肺部啰音、頸靜脈怒張、肝腫大、下肢水腫和乏力等體征；試驗結束行實驗室檢查、心電圖、超聲心動圖測LVEF，SV檢查；其中試驗組部分病例采用Swan-Ganz導管于開始給藥后2、6、12和24 h監測肺毛細血管楔壓（PCWP）。

1.4.2 試驗藥物 左西孟旦注射液規格：5 ml、12.5 mg，齊魯制藥有限公司生產提供。多巴酚丁胺注射液規格：2 ml、20 mg，上海第一生化藥業有限公司生產，使用時記錄生產批號。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效指標 （1）比較左西孟旦注射液和對多巴酚丁胺對傳統方案療效不佳的老年性心力衰竭患者的臨床有效率（有效例數/總例數×100%）和臨床獲益率［（有效例數+進步例數）/總例數×100%］。療效判定：用藥24 h癥狀、體征較用藥前明顯好轉，同時符合以下任何一項為有效：①LVEF較治療前增加≥25%或恢復正常；②SV較治療前增加≥25%或恢復正常；③PCWP較治療前降低≥25%或恢復正常。上述指標有改善但變化幅度＜25%為進步。（2）比較左西孟旦注射液和多巴酚丁胺對常規方案療效不佳的老年心力衰竭患者的SV、LVEF的影響。（3）呼吸困難及全身臨床癥狀評估分為明顯好轉、好轉、沒有變化、惡化、明顯惡化共5個級別，統計過程中其評分為1～5分。（4）試驗組部分病例，觀察左西孟旦注射液對患者PCWP的影響。

1.5.2 安全性評價 安全性參數包括患者退出試驗、不良事件發生率、生命體征、心電圖及實驗室檢查等。實驗室檢查包括血、尿常規，肝、腎功能，血脂，電解質及血糖。超聲心動圖測LVEF、SV。

1.6 統計學處理 以SAS統計軟件進行資料統計分析。計量參數以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數參數采用卡方檢驗。兩組總有效率的比較采用CMH方法，所有的統計檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 兩組除性別構成外，年齡、身高、體重、疾病構成等差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 試驗組和對照組基本資料比較 n（%）

注：與對照組比較，^*P＜0.05

2.2 療效分析

2.2.1 綜合療效分析 試驗組臨床有效率為32.4%，進步率為45.1%，無效率為22.5%；對照組臨床有效率為17.1%，進步率為42.9%，無效率為40.0%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；試驗組臨床獲益率為77.5%（55/71），對照組臨床獲益率為60.0%（42/70），兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療24 h后，試驗組對呼吸困難及全身臨床癥狀明顯好轉率23.9%，總有效率64.7%，對照組明顯好轉率11.4%，總有效率40.0%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 試驗組與對照組療效指標比較 ［n，n（%）］

注：與對照組比較，^*P＜0.05

2.2.2 對心功能指標的療效分析 （1）兩組對LVEF改善的療效分析：試驗組治療前和治療后24 h LVEF均值分別31.6%、37.8%，治療24 h后較治療前上升6.2%（95%C1:4.74～7.97）；對照組治療前和治療后24 h LVEF均值分別為32.5%、37.0%，治療24 h后較治療前上升4.5%（95%C1:3.06～6.06）；兩組比較，差異無統計學意義（P0.116）。治療24 h后試驗組和對照組LVEF上升相對百分比分別為24%（95%Cl:-25.68～108.16）、 16%（95% Cl:-20.36～86.78），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（2）兩組對SV改善療效分析：試驗組治療前和治療后24 h SV均值分別為63.6 ml、75.4 ml，上升了11.8 ml（95% Cl:6.84～15.83）；對照組治療前和治療后24 h SV均值分別是為66.2 ml、69.4 ml，治療24 h后較治療前上升了3.2 ml（95% Cl:1.34～7.04），兩組比較，差異有統計學意義（P0.020）；治療24 h后試驗組與對照組SV上升相對百分比分別23.8%（95% Cl:14.80～33.12）和98%（95%% Cl:3.64～16.02），兩組比較，差異有統計學意義（P0.009）。（3）左西孟旦對PCWP改善療效分析：試驗組共7例采用了Swan-Canz漂浮導管測定，結果顯示，治療前PCWP為（24.2±10.8） mm Hg，按方案給予左西孟旦治療2、4、6和24 h后，PCWP分別降為（17.4±8.0） mm Hg、（18.2±7.8） mm Hg、（17.5±5.6） mm Hg、（17.4±8.0） mm Hg。表明應用左西孟旦后，PCWP有明顯下降，該效果一直維持到24 h。見表3。

表3 試驗組與對照組、心功能指標比較

注：與對照組比較，^*P＜0.05

2.2.3 安全性分析 試驗組與對照組不良反應發生率分別為12.7%（9/71）和22.8%（16/70），兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中試驗組有3例患者因不良反應中止試驗，1例低血壓，1例心室顫動，1例低血鉀和胸痛；對照組有8例患者因不良反應中止試驗，3例心悸，3例心動過速，2例有消化道癥狀。以上患者經停藥或對癥治療均得到緩解。左西孟旦組不良反應主要為低血壓、低血鉀及室性早搏等。

3 討論

心力衰竭已成為老年人當今重要流行病之一。Framingham研究的資料顯示，心力衰竭診斷后2年死亡率男性為37%，女性為33%^［5］。而在65歲以上老年人群中患心力衰竭則高達6%～10%^［6］。對于老年性心力衰竭的高致死率和致殘率，目前需要的是進一步提高其診治水平。

2005年初歐洲心臟病學會公布了第一個急性心力衰竭診斷和治療指南^［7］，對臨床急性失代償心力衰竭，有一定指導意義。目前主要治療策略是應用靜脈利尿劑、血管擴張劑和正性肌藥物，使患者血液動力學穩定，緩解癥狀，如效果不佳時需應用左心室輔助裝置、外科治療^［8］。但臨床上傳統正性肌力藥物，如β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，長期應用能增加心肌耗氧量，影響心肌舒張，誘發心律失常，增加患者的病死率^［9］。故目前臨床上急需要一種既增加心肌收縮力又不增加心肌耗氧量，同時具有擴張周圍血管、冠狀動脈和不致心律失常發生的藥物，左西孟旦作為一種新Ca²⁺增敏劑達到了以上要求^［4，10］。

國外左西孟旦Ⅲ期臨床LIPO試驗結果發現^［9］，左西孟旦組達到評價終點患者占28%，與之相對照，多巴酚丁胺組占15%。本研究采用癥狀、心功能綜合指標療效評價，作為老年重度心力衰竭的急性期治療，靜脈藥用24 h后左西孟旦組臨床有效率為32.4%，多巴酚丁胺組臨床有效率為17.1%，兩組比較差異有統計學意義。入選的22例老年急性心肌梗死5 d內出現急性肺水腫患者，左西孟旦試驗組，在用藥6 h后可以明顯改善心衰癥狀，15 d死亡率明顯下降（10.6% vs 18.7%）。與國外臨床試驗報告結果有相似性^{［3，10，11］}。

左西孟旦的安全性優于多巴酚丁胺及磷酸二酯酶抑制劑。頭痛、低血壓是較常見的不良反應^［3，10］，且常發生在大劑量應用時。與多巴酚丁胺比較，左西孟旦不增加惡性心律失常的發生率^［2］。其他不良反應包括心動過速以及血鉀、血紅蛋白降低，這些反應可能繼發于血管擴張和神經內分泌激活^［7］。本研究也顯示類似結果，應用左西孟旦注射液是安全的。

本研究結果顯示，左西孟旦注射液治療老年重度心力衰竭療效確切，可明顯改善呼吸困難等癥狀體征，提高心功能指標，改善血液動力學指標和降低死亡率。與多巴酚丁胺相比，不良反應發性率較低，安全性及患者耐受性良好，將來有望替代傳統正性肌力藥物，成為急性重度心力衰竭治療中的一個重要組成部分。

參 考 文 獻

［1］ Dec Gw. Acute decompensated heart failure shrinking role of inotropic therapy. JAM Coil Cardiol，2005，46（1）:65-67.

［2］ Follaht F， Cleland JG， Just H， et al.Efficacy and sefety of intravenous levosimendan With dobutamine in severe lowoutput heart filure（the LIDO study）:a randomised double-blind trial.Lancet，2002，360:196-202.

［3］ Moiseyev VS，Poder P，Andrejevs N，et al.Safety and efficacy of a novel calcium Sensitizer，levosimendan，in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction.Arandomized， placedo-controlled， double-blinjd study（RUSSLAN）.Eur Heart J，2002，23:1422-1432.

［4］ Cleland JG，Ghosh J，Freemantle N，et al.Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American college of cardiology:WATCH，SCD-HeFT;DINAMT，CASINO，INSPIRE，STRATUS-US，RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure.Eur J Heart Fail，2004，6:501-508.

［5］ Lloyd-Jones DM， Larson MG， Leip EP， et al.Executime risk ofr developing congestive heart foilure:the Framingham Heart Study.Cirulation，2002，106:3068-3072.

［6］ McMurray JJ，Pfeffer MA.Heart failure.Lancet，2005，365:1877-1889.

［7］ Nieminen MS， Bohm M， Cowie MR，et al.Executive Summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure:the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2005，26:384-416.

［8］ sharma M，Teerlink JR.A rational approach for the treatment of acute heart failure:current strategies and future options.Curr Opin Cardiol，2004，19:254-263.

［9］ Dec GW.Acute decompensated heart failure:the shrinking role of inotropic therapy.J Am Coll cardiol，2005，46:65-67.

［10］ Nieminen MS，AKKila J，Hasenfuss G，et al.Hemodynamic and neurohumoral effects of comtinuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure.J Am coll Cardiol，2000，36:1903-1992.

［11］ Nijhawan N，Nicolosi AC， Montgomery MW，et al. Levosimendan enhances cardia performance after cardiopulmonary bypass:a prospective，randomized placebo-controlled trial.J Cardiovasc Pharmacol，1999，34:219-228.

（收稿日期：2011-03-29）

（本文編輯：車艷）