來曲唑用于不孕癥促排卵作用的臨床研究

作者單位：525000 廣東省茂名市人民醫(yī)院

通訊作者：陳文慧

【摘要】 目的 將不孕癥多囊卵巢綜合征（PCOS）患者58例分別用來曲唑（LE）與克羅米酚（CC）治療促排卵，比較兩組藥物對(duì)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的影響。方法 選擇PCOS 58例隨機(jī)分成兩組服藥促排卵，服用來曲唑（LE）30例為治療組，服用克羅米酚（CC）28例為對(duì)照組，觀察兩組卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的影響及妊娠率。結(jié)果 來曲唑組出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡21例（70.0%），克羅米酚組8例（28.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；HCG日LE組≥16 mm卵泡數(shù)明顯少于CC組，子宮內(nèi)膜厚度較厚；LE組妊娠率高于CC組；CC組出現(xiàn)1例卵巢過度刺激綜合征，2例出現(xiàn)卵巢早衰。結(jié)論 來曲唑促排卵效果好，單卵泡發(fā)生率高，降低卵巢過度刺激綜合征，妊娠率高。克羅米芬對(duì)卵巢過度刺激易引起卵巢早衰。

【關(guān)鍵詞】 來曲唑； 克羅米酚； 不孕癥； 卵巢早衰

Clinical research on the use of Letrozdefor promoting ovulation in female infertiling CHEN Wen-hui，LIN-Jian.The People's Hospital of Maoming，Maoming City 525000， China

【Abstract】 Objective A total of 58 cases patients with polycystic ovarian syndrome （PCOS） are respectively treated by letrozole （LE） and clomiphene citrate （CC） for promoting ovulation， then comparing the effects of two kinds of drugs on follicle growth and endometrium.Methods A total of 58 cases patients with PCOS were at random divided into two groups: Treatment group of 30 cases， treated by LE; control group of 28 cases， treated by CC.The follicle growth， effects on endometrium and pregnancy rate in two groups were observed.Results 21 cases had dominant follicle in the group treated by LE （70.0%） and 8 cases had dominant follicle in the group treated by CC （28%）， in which the differences had statistical significance （P<0.01）. During the HCG period， the follicles that greater than or equal to 16 mm in LE group were obviously less than those in CC group， the thickness of endometrium was bigger and the pregnancy rate was higher respectively than that in CC group. Only 1 case had ovarian hyperstimulation syndrome and 2 case had premature ovarian failure in CC group.Conclusion Using the LE to promote ovulation is effective with high incidence of single follicle and high rate of pregnancy and also could drop the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome. The hyper stimulation of clomiphene citrate on ovary would easily cause the premature ovarian failure.

【Key words】 Letrozole; Clomiphene cutrate; Female infertility; Premature ovarian failure

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，占無(wú)排卵性不孕患者的1/3^［1］，無(wú)排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。現(xiàn)在一般常用的促排卵藥物有克羅米芬（clomiphene citrate，CC），但其直接或間接影響內(nèi)源性激素平衡，干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育和內(nèi)膜與胚泡發(fā)育的同步性，影響內(nèi)源性甾體激素對(duì)子宮內(nèi)膜的生理調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致臨床妊娠率較低。此外，若使用不當(dāng)還會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如流產(chǎn)、多胎、孕期合并癥，甚至發(fā)生嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，主要用于絕經(jīng)期乳腺癌的治療。自2001年國(guó)外首次將LE應(yīng)用于CC促排卵失敗的病例并取得成功以來，國(guó)內(nèi)外多家中心研究了LE的促排卵作用。其機(jī)制是通過抑制芳香化酶，有效阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，解除其對(duì)下丘腦、垂體的負(fù)反饋抑制，使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，促進(jìn)卵泡發(fā)育。來曲唑半衰期短，通過外周和中樞兩方面發(fā)揮促排卵作用，無(wú)類似克羅米酚（CC）的抗雌激素作用，是治療對(duì)克羅米酚抵抗和多囊卵巢綜合征促排卵的新療法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年9月～2010年12月在筆者所在醫(yī)院就診的不育婦女58例，年齡20～41歲，平均（27.56±4.35）歲。結(jié)合臨床表現(xiàn)如痤瘡、多毛、肥胖等，以及排卵監(jiān)測(cè)、內(nèi)分泌激素測(cè)定等診斷為多囊卵巢綜合征患者的不育婦女。隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組28例，治療組服用LE促排卵治療，對(duì)照組用CC促排卵治療，服藥期間B超監(jiān)測(cè)記錄卵泡發(fā)育數(shù)、大小及子宮內(nèi)膜厚度，并跟蹤妊娠率，進(jìn)行比較。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡< 41歲，檢查均無(wú)肝腎功能及甲狀腺功能異常；（2）不育病程>1年；（3）經(jīng)輸卵管通液術(shù)、子宮輸卵管碘油造影術(shù)（HSG）或腹腔鏡證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢；（4）B超、子宮輸卵管碘油造影、腹腔鏡或?qū)m腔鏡證實(shí)無(wú)子宮畸形；（5）男方精液檢查無(wú)異常。

1.3 B超監(jiān)測(cè) 卵泡大小以兩條垂直的卵泡內(nèi)徑表示，平均直徑≥18 mm認(rèn)為成熟；子宮內(nèi)膜厚度取子宮體正中縱切面最厚處測(cè)量。監(jiān)測(cè)卵巢體積及子宮直腸窩積液量以排除卵巢過度刺激綜合征。

1.4 治療方案 治療組（LE）30例，于月經(jīng)第3天始，每天口服來曲唑（2.5 mg/片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司）2.5 mg/d×5 d；對(duì)照組（CC）28例，于月經(jīng)第5天始，每天口服克羅米酚片50 mg/d×5 d。月經(jīng)周期第10天開始隔日1次B超監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)發(fā)育情況，當(dāng)至少有一個(gè)卵泡平均直徑≥16 mm時(shí)改為每天監(jiān)測(cè)，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑>20 mm持續(xù)2天未破時(shí)注射人絨毛膜促性腺激素（hCG） 5000～10 000 U，注射后12～36 h指導(dǎo)性生活。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 兩組的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩組率的比較采用χ²檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 LE組和CC組患者的年齡、體重指數(shù)（BMI）以及基礎(chǔ)激素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性。

2.2 促排卵的臨床療效 服用來曲唑2.5 mg/d 30例患者中出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡21例（70.0%），無(wú)反應(yīng)9例。服用克羅米酚50 mg/d 28例中出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡8例（28.6%），無(wú)反應(yīng)20例，通過χ²檢驗(yàn)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），由此可見來曲唑可以提高對(duì)克羅米酚低反應(yīng)的PCOS患者對(duì)促排卵藥物的敏感性，促排卵效果明顯優(yōu)于克羅米酚。在服用來曲唑組出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡21例中，單卵泡發(fā)育18例（85.7%），2個(gè)卵泡發(fā)育2例，多個(gè)卵泡發(fā)育1例；對(duì)照組出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡8例中，單卵泡發(fā)育僅有2例（25.0%），其余均為多卵泡發(fā)育，其中有3例出現(xiàn)12個(gè)以上卵泡而放棄HCG注射，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，來曲唑用于對(duì)克羅米酚低反應(yīng)的PCOS患者促排卵，其單卵泡發(fā)生率明顯高于克羅米酚，有效降低了卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠的發(fā)生率。

2.3 LE組出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡的21例中，在HCG日子宮內(nèi)膜平均厚度為（9.32±2.21） mm，在HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm 19例，余2例子宮內(nèi)膜厚分別為6.5 mm 、6 mm；CC組出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡8例中，在HCG日僅1例子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm，其余均不足6 mm，HCG日子宮內(nèi)膜平均厚度為（5.51±0.76） mm，兩者間經(jīng)過t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LE組有6例妊娠，妊娠率為20.0%，觀察3個(gè)月無(wú)流產(chǎn)跡象；對(duì)照組僅1例妊娠，妊娠率為3.6%，且懷孕56天自然流產(chǎn)。說明來曲唑用于PCOS患者促排卵對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育無(wú)不利影響，更利于胚胎著床，明顯優(yōu)于克羅米酚。

2.4 不良反應(yīng) LE組治療后無(wú)一例發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS），CC組出現(xiàn)1例卵巢過度刺激綜合征，2例卵巢黃素化卵泡未破裂（LUFS）。

2.5 遠(yuǎn)期影響 CC組2例分別34歲及36歲的患者經(jīng)促排卵3療程均未成功，并予以觀察半年發(fā)現(xiàn)卵巢早衰。LE組無(wú)一例出現(xiàn)卵巢早衰。

3 討論

近年來，不孕癥的發(fā)病率逐年升高，其中25%～30%的原因?yàn)榕怕颜系K^［2］。CC為臨床上常用的一線促排卵藥，據(jù)報(bào)道其排卵率為60%～85%。然而，部分患者對(duì)CC不敏感，且在增加劑量的情況下只會(huì)促使更多未成熟的卵泡生成導(dǎo)致卵泡耗竭，從而引起卵巢早衰。卵巢早衰（Premature Overy Failure，POF）系多種病因所致的卵巢功能衰竭，指婦女青春期發(fā)育后若在40歲前發(fā)生閉經(jīng)、卵巢萎縮、血清中雌二醇（E₂）水平下降和促性腺激素水平上升達(dá)絕經(jīng)期水平，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：陣熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。本研究發(fā)現(xiàn)用克羅米芬促排卵可能引起雙側(cè)卵巢十余個(gè)甚至數(shù)十個(gè)小卵泡生長(zhǎng)，且不能成熟轉(zhuǎn)而閉鎖，而婦女一生的卵泡數(shù)目是有限的，當(dāng)多次大量的卵泡閉鎖后，則引起卵巢早衰，這也是我們最不愿意看到的結(jié)果。

本研究將來曲唑2.5 mg/d與克羅米酚50 mg/d分別用于PCOS患者共58例，從多個(gè)方面來比較來曲唑及克羅米酚對(duì)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的影響。首先服用來曲唑出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡例數(shù)明顯多于服用克羅米酚者（P＜0.05）。原理在于：（1）來曲唑通過解除雌激素對(duì)下丘腦/垂體的反饋抑制作用使垂體促性腺激素分泌增多，誘導(dǎo)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育；（2）同時(shí)抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致卵巢局部雄激素濃度提高。雄激素通過提高FSH受體的表達(dá)或通過胰島素樣生長(zhǎng)因子的作用來增強(qiáng)卵泡對(duì)FSH的敏感性，提高PCOS患者對(duì)促排卵藥物的敏感性^［3、4］。其次服用來曲唑組在HCG注射日子宮內(nèi)膜平均厚度與克羅米酚組比較差異顯著，說明來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜細(xì)胞無(wú)抑制作用，比用克羅米酚促排卵更利于妊娠。導(dǎo)致這兩種結(jié)論可能的機(jī)理是：來曲唑不對(duì)抗腦部雌激素受體卵泡發(fā)育后增加的雌二醇及抑制素濃度，引起正常的負(fù)反饋，有效限制了FSH過度釋放，避免了多卵泡生長(zhǎng)。同時(shí)它抑制了芳香化酶，使循環(huán)及周圍靶組織的雌激素水平下降，一旦雌激素分泌恢復(fù)，子宮內(nèi)膜上皮與間質(zhì)迅速增生，血流增加，在卵泡成熟時(shí)子宮內(nèi)膜發(fā)育正常，有利于妊娠^［5］。通過研究，筆者發(fā)現(xiàn)來曲唑用于不孕癥促排卵的優(yōu)勢(shì)不光在于成功率高，還在于它對(duì)卵巢的微刺激，大大減少了克羅米酚、尿促性素等促排卵藥引的卵巢過度刺激，最終導(dǎo)致的人為藥物性卵巢早衰的發(fā)生。故筆者認(rèn)為來曲唑促排卵治療不孕癥值得推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué).第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004:2449.

［2］ 林守清.生殖內(nèi)分泌學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:627.

［3］ 張穎，向陽(yáng).芳香酶及其抑制劑在婦科領(lǐng)域中的應(yīng)用.中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（4）：280-283.

［4］ 朱桂金，徐蓓.PCOS患者誘發(fā)排卵的方案.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2007，23（3）：131-134.

［5］ 葉碧綠，葉練.芳香化酶抑制劑在誘發(fā)排卵中的應(yīng)用.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2005，14（6）：374-377.

（收稿日期：2011-04-22）

（本文編輯：王春蕓）