TURBt術(shù)后絲裂霉素C與羥基喜樹堿膀胱內(nèi)灌注的療效比較

【摘要】 目的 比較絲裂霉素C（MMC）和羥基喜樹堿（HCPT）兩種藥物膀胱灌注治療淺表性膀胱癌的療效和安全性。方法 80例經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt）后的淺表性膀胱移行細(xì)胞癌患者，分為MMC和HCPT組，分別采用MMC 20 mg+生理鹽水40 ml，HCPT 20 mg+注射用水4O m1膀胱內(nèi)灌注治療，總療程12個(gè)月，隨訪12～24個(gè)月，比較兩組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 隨訪24個(gè)月，MMC和HCPT組的復(fù)發(fā)率分別為36.85%、16.67%。HCPT組復(fù)發(fā)率明顯低于MMC組（P<0.05）。MMC組尿路刺激癥狀發(fā)生率（39.48%）高于HCPT組（14.29%）（P<0.05）。結(jié)論 淺表性膀胱癌行TURBt術(shù)后，應(yīng)用HCPT膀胱內(nèi)灌注可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)小，耐受性好，值得推廣應(yīng)用。【關(guān)鍵詞】 膀胱腫瘤； 絲裂霉素C； 羥基喜樹堿； 膀胱內(nèi)灌注 淺表性膀胱腫瘤，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt）后的復(fù)發(fā)率較高。目前在臨床工作中均采用膀胱內(nèi)藥物灌注治療并預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，但藥物種類不同，灌注方法不一，其療效及副作用也各不相同。因此選擇適合的藥物對(duì)行保留膀胱手術(shù)的膀胱癌患者進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注治療顯得尤為重要。現(xiàn)將本院2004年6月～2007年6月80例行TURBt術(shù)的膀胱癌患者分別使用絲裂霉素C（MMC）和羥基喜樹堿（HCPT）進(jìn)行膀胱灌注治療，并將其療效對(duì)比分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1 資料與方法1.1 一般資料 本組80例淺表性膀胱癌患者，男59例，女21例，年齡33～86歲，平均57.8歲；其中單發(fā)腫瘤62例，多發(fā)腫瘤18例。所有病例均經(jīng)病理檢查證實(shí)。病理分級(jí)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)55例，Ⅱ～Ⅲ級(jí)25例。1.2 方法 80例患者分為MMC（38例）和HCPT（42例）兩組，患者于手術(shù)1周后開始行膀胱內(nèi)灌注治療。治療藥物分別用MMC 20 mg+生理鹽水40 ml，HCPT 20 mg+生理鹽水40 ml。灌注前囑患者少飲水，排空膀胱，取平臥位。常規(guī)消毒鋪巾后，置導(dǎo)尿管入膀胱，注入灌注液。每10 min更換體位一次（仰、俯、兩側(cè)），膀胱內(nèi)液保留1 h，每周1次，共8次，以后每個(gè)月1次，連續(xù)10次，總療程為12個(gè)月。所有病例隨訪3～24個(gè)月，平均15個(gè)月。各組灌注后定期作血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、膀胱鏡檢查，記錄每次灌注后的全身及局部反應(yīng)情況。1年內(nèi)每3個(gè)月行膀胱鏡檢查1次，1年后每半年行膀胱鏡檢查1次。如發(fā)現(xiàn)可疑病變，即行活檢以明確有無腫瘤復(fù)發(fā)，并對(duì)復(fù)發(fā)例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率的比較采用χ²檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α0.05。2 結(jié)果2.1 兩組復(fù)發(fā)率的比較 MMC和HCPT組隨訪24個(gè)月后的復(fù)發(fā)率分別為36.85%、16.67%。MMC組明顯高于HCPT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者灌注后均有不同程度的尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，MMC組明顯，HCPT組相對(duì)較輕。MMC、HCPT組尿路刺激發(fā)生率分別為39.48%、16.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。MMC、HCPT組血尿發(fā)生率分別為7.90%、2.38%。MMC組肝功能損害的發(fā)生率為10.53%，腎功能損害的發(fā)生率為2.64%，因肝、腎功能損害輕微，臨床未做特殊處理。HCPT組無肝、腎功能損害的病例。無一例患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)的發(fā)生而停止繼續(xù)藥物灌注。見表2。表1 兩組患者隨訪不同時(shí)間復(fù)發(fā)率比較［n（%）］表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較［n（%）］3 討論臨床研究證實(shí)，采用定期膀胱灌注化療藥物或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑可以有效的減少和延緩膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，提高患者的生存率^［1］。膀胱灌注藥物種類繁多，灌注方法多樣，治療效果亦不相同。理想的膀胱灌注藥物應(yīng)該對(duì)膀胱癌細(xì)胞敏感性高，能迅速在膀胱上皮內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，而全身吸收量少，毒副作用小^［2］。MMC為抗生素類抗癌藥物，是細(xì)胞周期非特異性藥物，相對(duì)分子量大于200 ku，不被黏膜吸收。抗癌機(jī)制為藥物直接插入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA雙螺旋中，與DNA形成交聯(lián)或直接破壞DNA鏈，使DNA模板發(fā)生變化，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和RNA合成，而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。用于膀胱灌注時(shí)，可在局部形成高濃度藥液，使癌細(xì)胞變性壞死，從而殺死癌細(xì)胞并防止復(fù)發(fā)，而正常膀胱黏膜對(duì)該藥有抗藥性。喜樹堿是我國特有珙桐科植物喜樹中分離出的一種生物堿，通過嵌合抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topo1）而成為細(xì)胞周期特異性的抗癌藥。主要用于細(xì)胞周期的S期，并對(duì)G及M期邊界腫瘤細(xì)胞增殖有延緩作用，且還有一定免疫調(diào)節(jié)作用。HCPT結(jié)構(gòu)與喜樹堿相似，僅在11位碳原子上的氫原子由羥基取代，其抗腫瘤作用比喜樹堿強(qiáng)。在體內(nèi)與Topo1以rDNA結(jié)合后，可阻斷DNA在切口部位的重新組合，控制DNA復(fù)制，阻斷RNA合成，干擾細(xì)胞周期，延遲G期。使染色體DNA裂解，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HCPT對(duì)人膀胱癌細(xì)胞系（BT5637）具有顯著殺傷和抑制生長的作用。此外，HCPT 尚可抑制BT5637癌細(xì)胞C-myc癌基因的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，膀胱黏膜滲透性較差，一些低分子物質(zhì)可通過被動(dòng)彌散被膀胱黏膜吸收，而分子量超過200 ku的物質(zhì)易保留在膀胱內(nèi)^［3］。HCPT分子量364.34 ku，基本上不被膀胱黏膜吸收，具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，行膀胱灌注時(shí)可以減少對(duì)全身和局部的毒副作用。HCPT組3、6、12、24個(gè)月復(fù)發(fā)率均低于MMC組。兩組患者灌注后均有不同程度的尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，但MMC組明顯，HCPT組相對(duì)較輕。本研究結(jié)果表明，羥基喜樹堿膀胱灌注可以有效降低膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率。雖然也可以引起一些副作用，但可以耐受，更重要的是不良反應(yīng)，膀胱刺激癥、化學(xué)性膀胱炎的發(fā)生率低。綜上所述，HCPT 預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效肯定、可靠，與MMC相比該藥毒副作用明顯較輕，是一種安全有效、不良反應(yīng)小的膀胱局部化療藥，值得推廣應(yīng)用。參 考 文 獻(xiàn)［1］ Kaasinen E，Rintala E，Anna-Kaisa P，et al.Weekly mitomycin C followed by monthly bacillus calmette-guerin for prophylaxis of recurrent papillary superficial bladder carcinoma.J Urology，2000，164（7）：47-52.［2］ Bertrand RO，Connor PM，Kerrigan D，et al.Sequential administration of camptothecin and etoposidecircumvents the antagonistic cytotoxicity of simuhaneous drug administration in slowly growing human coloncarcinoma HT-29 cells.Eur J Cancer，2002，28A（4-5）：743.［3］ Agrawal MS，Agrawal M，Bansal S，et al.The safety and efficacy of different doses of bacillus Calmette Guerin in superficial bladder transitional cell carcinoma.Urology，2007，70（6）：1075-1078.（收稿日期：2011-05-19）（本文編輯：車艷）