慢性心力衰竭性貧血的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 慢性心力衰竭； 貧血； 促紅細(xì)胞生成素 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是人們?nèi)找骊P(guān)注的公共健康問題，是各種心臟疾患的終末階段，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。盡管近幾十年來，CHF的藥物和非藥物治療在改善患者臨床癥狀和預(yù)后方面有了較大進(jìn)展，但CHF的死亡率仍很高。近年來，貧血和CHF的關(guān)系日益受到人們的重視，糾正CHF患者的貧血成為CHF治療的一個新方向。本文就CHF性貧血的發(fā)病率、病因、貧血對CHF患者的預(yù)后影響及其治療進(jìn)行綜述。1 貧血在CHF患者中的發(fā)病率CHF時貧血的發(fā)病率在不同研究中的差異較大。在Silverberg等^［1］的研究中，55.6%的CHF患者血紅蛋白（Hb）低于120 g/L，且貧血患者所占比例隨心功能惡化而增加，重癥CHF患者貧血的患病率高達(dá)79.1%；加拿大Alberta地區(qū)12065例初發(fā)CHF患者中，17%的患者患有貧血^［2］；在國內(nèi)1415例住院慢性CHF患者中有413例貧血（29.2%），且貧血與CHF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)^［3］。研究表明，不同研究貧血的發(fā)病率主要取決于其所采用的貧血定義，此外還可能與研究人群的特征和研究方法有關(guān)。WHO對貧血的定義為:女性Hb低于120 g/L，男性Hb低于130 g/L。Val-Heft研究（纈沙坦心力衰竭研究）^［4］按照WHO貧血標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)人選的CHF患者中貧血的發(fā)病率為23%。2 CHF性貧血的病因貧血原因有很多，如鐵、葉酸、維生素B₁₂缺乏等，CHF貧血的原因尚不完全清楚，也可能是多種因素綜合作用的結(jié)果。Androne等^［5］研究表明，46%的CHF伴貧血患者存在血容量增加，引起的血液稀釋，紅細(xì)胞比積降低，從而引起稀釋性貧血，并且可能是CHF患者預(yù)后不良的重要機(jī)制。此外，鐵攝入不足、胃腸道吸收障礙或由于預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林引起的慢性血液丟失，均可使CHF患者發(fā)生貧血^［6］。在CHF藥物治療方面，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑均能減少CHF患者的促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平，繼而導(dǎo)致貧血的發(fā)生^［7］。Ishani等^［8］研究表明，依那普利能減少CHF伴或不伴貧血患者的紅細(xì)胞比容，11.3%的CHF患者1年以后有新發(fā)貧血，從而指出ACEI是CHF患者發(fā)生貧血的危險因素。因血管緊張素轉(zhuǎn)移酶能催化N-乙酞基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酸-脯氨酸（Ac-SD-KP）的降解，而Ac-SDKP是很強(qiáng)的造血抑制劑，所以ACEI能夠通過抑制Ac-SD-KP降解導(dǎo)致貧血的發(fā)生。3 貧血對CHF患者臨床預(yù)后的影響貧血對CHF患者的臨床預(yù)后有重要影響。Horwich等^［9］研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者的Hb水平與其臨床癥狀、運(yùn)動能力、臨床預(yù)后相關(guān)，其1年生存率隨著Hb水平的升高而增加，低Hb水平是CHF死亡率的一個獨(dú)立預(yù)測因子。Maggioni等^［10］分別研究了Val-HeFT試驗(yàn)和IN-CHF試驗(yàn)（CHF的意大利網(wǎng)絡(luò)研究）CHF患者的死亡率。在Val-HeFT試驗(yàn)中，平均隨訪22.4個月后伴有和不伴有貧血患者的全部死亡率分別為29.6%，18.5%；IN-CHF試驗(yàn)也得出了類似結(jié)論，伴有貧血的CHF患者1年死亡率為25.9%，明顯高于非貧血患者（13.2% ）。此外，ANCHOR研究^［11］發(fā)現(xiàn)，無論心臟收縮功能水平如何，Hb不低于170 g/L或低于130 g/L及慢性腎臟病是CHF死亡率和住院率增加的獨(dú)立預(yù)測因素。貧血對CHF患者的運(yùn)動耐力影響方面，Kalra等^［12］通過對93例男性CHF患者運(yùn)動耐力研究發(fā)現(xiàn)，Hb是CHF患者最大運(yùn)動耐力（以氧耗峰值表示）很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子，特別是在Hb水平低于正常的患者中更加明顯。Hb濃度低于正常的CHF患者其運(yùn)動耐力和心功能分級最差。但亦有研究認(rèn)為^［13］，當(dāng)分析考慮到年齡和血清肌醇濃度的影響時，Hb并不是CHF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。盡管貧血是CHF患者再次住院的獨(dú)立預(yù)測因子，但是貧血和CHF患者死亡率增高的關(guān)系主要是由于其并發(fā)癥的嚴(yán)重性所致。4 CHF性貧血的治療對策由于貧血和CHF患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)，貧血使CHF患者的運(yùn)動耐力下降和心功能惡化，進(jìn)而導(dǎo)致病死率增加，所以應(yīng)當(dāng)積極糾正貧血從而改善CHF患者的預(yù)后。目前CHF性貧血患者的治療主要包括三方面：輸血、EPO和鐵劑的應(yīng)用。CHF性貧血患者是否應(yīng)當(dāng)接受輸血治療，目前存在較大爭議。輸血會引起免疫抑制及感染、人類白細(xì)胞抗原（HLA）敏感、鐵負(fù)荷增加的危險?？紤]到輸血的利弊，輸血可以作為嚴(yán)重貧血患者的緊急治療措施，但并不是慢性CHF性貧血的長期可行的治療措施^［14］。目前，雖然重組人促紅細(xì)胞生成素（rh-EPO）和鐵劑在慢性腎功能不全貧血患者中的應(yīng)用較普遍，且療效確切，但其在CHF性貧血治療的研究較少。Silverberg等^［15］首次報道，rh-EPO在CHF性貧血患者中的應(yīng)用。EPO皮下注射聯(lián)合靜脈蔗糖鐵劑治療26例重癥CHF伴貧血患者，EPO起始劑量為4萬U/周，劑量逐漸增加或必要時減少，達(dá)到并維持靶目標(biāo)（Hb達(dá)到120 g/L），蔗糖鐵靜脈推注200 mg/周，使血清鐵蛋白濃度達(dá)到400 μg/L或血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度40%或Hb升至120 g/L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均Hb濃度和左心室射血分?jǐn)?shù)均明顯增加，患者的住院率、NYHA分級和所需呋塞米劑量均明顯下降，腎小球?yàn)V過率的下降速度也減慢，從而指出糾正CHF性貧血可以改善患者的心功能和腎功能，大大減少患者住院率和所需利尿劑的劑量。隨后Silverberg等又進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本研究（n32），表明聯(lián)合應(yīng)用皮下注射EPO和靜脈蔗糖鐵劑糾正重癥難治性患者（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）的輕度貧血（100～115 g/L），可以明顯改善患者的心功能，減少住院天數(shù)，減少呋塞米用量及腎損害的發(fā)生。聯(lián)合治療有明顯的協(xié)同效應(yīng)，其療效優(yōu)于單用EPO。Darbepoetin-α是一種長效的紅細(xì)胞生成刺激蛋白，是目前最新的rh-EPO。Darbepoetin-α能夠持續(xù)升高患者的Hb濃度，增加患者的運(yùn)動耐力和改善生活質(zhì)量，并且具有良好的耐受性^［16］。但是EPO的應(yīng)用可能會產(chǎn)生一些副作用，如高血壓、血栓形成等，所以針對不同患者應(yīng)用rh-EPO時應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊。存在的問題也需要解決，如糾正貧血治療的時機(jī)、需要達(dá)到的最佳Hb濃度、rh-EPO和鐵劑的用藥劑量和方法等。5 小結(jié)貧血在CHF患者中十分常見，盡管其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但病因可能與血液稀釋、鐵攝入不足、胃腸道吸收障礙、ACEI的應(yīng)用、TNF-α的活性增加、炎癥性免疫激活等因素有關(guān)。貧血是CHF患者臨床預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，所以糾正CHF患者的貧血是CHF治療的新方向。EPO聯(lián)合靜脈鐵劑的應(yīng)用有著良好的發(fā)展前景，但由于EPO潛在的高血壓、血栓栓塞的危險，還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，來進(jìn)一步證實(shí)其長期應(yīng)用的安全性和臨床效果。參 考 文 獻(xiàn)［1］ Silverberg DS，Wexler D，Blum M，et al.The use of subcutaneous erythropoietin 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