二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效與安全性

作者單位：273300 山東省平邑縣人民醫院

通訊作者：趙欣華

【摘要】 多囊卵巢綜合征（PCOS）在導致生殖和代謝功能紊亂的同時，也加重了患2型糖尿病及代謝綜合征的危險。認識胰島素抵抗在PCOS發病中起到的作用后，以二甲雙胍為代表的胰島素增敏劑在臨床得到了廣泛應用。近來以胎兒活產率（live-birth rate）為終點的隨機對照試驗（RCT）表明，單用二甲雙胍治療由PCOS引起的不孕癥，其效果不及氯米芬，無證據證明應用二甲雙胍能預防患PCOS孕婦發生自然流產和妊娠期糖尿病。

【關鍵詞】 不孕癥； 胰島素抵抗； 二甲雙胍； 多囊卵巢綜合征

Metformin treatment effect and safety of polycystic ovarian syndrome ZHAO Xin-hua. Shandong pingyi county people's hospital， Shandong 273300，China

【Abstract】 Polycystic ovary syndrome （PCOS） in reproductive and metabolic disorders， but also increased type 2 diabetes and metabolic syndrome risk.Known insulin resistance in PCOS onset after the effect， with metformin， as a representative of the insulin radiosensitizing agent in the clinical extensively applied to the fetus recently live-birth rate （rate） for live has the random.

【Key words】 Infertility; Insulin resistance; Metformin; Polycystic ovary syndrome

多囊卵巢綜合征（PCOS）是以慢性無排卵、閉經或月經稀發、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的綜合征候群。人群中患病率約7%，是導致無排卵性不孕的主要原因，且在很大程度上增加患2型糖尿病和代謝綜合征的危險，最終影響心血管事件的發生率。在PCOS婦女中，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等胰島素抵抗（IR）相關性疾病的發生率也明顯增高^［1］。理論上，PCOS患者由于存在這些心血管疾病危險因素，其動脈粥樣硬化等相關疾病的發病率也會增加，但目前尚缺少這方面大型前瞻性研究，兩者的關系還有待進一步研究證實。PCOS患者既有IR又有胰島素分泌異常，雖然肥胖可引起這些改變，但患者出現這些異常不能僅用肥胖這一原因來解釋。PCOS中IR的機制也不同于肥胖癥和2型糖尿病。研究表明，IR和高尿酸血癥不僅引起PCOS患者的生殖系統改變，還在代謝缺陷的發病中起重要作用^［2］。有了這些認識，胰島素增敏劑作為PCOS患者新的治療措施應運而生。胰島素增敏劑是指一類能提高機體胰島素敏感性，改善IR狀態的藥物，臨床上常用的有二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物。

1 二甲雙胍與PCOS

長期觀察研究中發現，PCOS患者用二甲雙胍后月經變規則，循環中雄激素水平明顯下降，體質量明顯減輕。2003年Meta分析^［3］認為，二甲雙胍在PCOS患者代謝調節上使雄激素和胰島素水平下降，胰島素敏感性增加，通過改善患者胰島素介導的葡萄糖沉積及胰島素分泌缺陷等^［4］，明顯降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。雖然目前對二甲雙胍是否也能通過該途徑發揮效用還存在爭議，但至少部分胰島素增敏劑可能是通過調節類固醇合成和胰島素敏感性兩方面發揮療效的。

2 二甲雙胍與生殖

2.1 無排卵和不孕癥 由于二甲雙胍能有效誘導排卵，現已廣泛用于治療PCOS。2003年Meta分析顯示^［3］，二甲雙胍與氯米芬聯用，其誘導排卵作用明顯優于安慰劑組和單用氯米芬組，同時二甲雙胍與促性腺激素聯用可提高受精率，減少卵巢過度刺激綜合征的發生^［5］。從臨床妊娠率的角度而不只是從排卵的角度看，二甲雙胍與氯米芬聯用時更有效。

2.2 妊娠和妊娠合并癥 有觀察性研究提示，PCOS患者自然流產率較高，這可能與肥胖有關，而并非PCOS本身所致^［6］。有研究者提出，妊娠期間持續應用二甲雙胍可降低PCOS患者自然流產率及妊娠期糖尿病的發生率^［7］。肥胖且對氯米芬不敏感的PCOS患者單用二甲雙胍的自然流產率明顯低于腹腔鏡下卵巢電凝打孔術后使用安慰劑的對照組。無肥胖PCOS患者單用氯米芬或二甲雙胍也有類似作用。然而，在荷蘭、美國進行的RCT中并未觀察到二甲雙胍降低自然流產率這一作用^［6］。有研究還發現，妊娠8周左右診斷為妊娠糖尿病者，不論使用二甲雙胍與否，妊娠結束時有40%診斷為妊娠糖尿病^［8］。

現無有力證據表明，妊娠期間使用二甲雙胍可降低自然流產及妊娠糖尿病的發生率。二甲雙胍是B級藥物，上述研究尚未發現其引起不利的妊娠結局，但其安全性有待徹底研究。

2.3 雄激素增多癥 在研究過程中發現，患者游離睪酮水平均下降，這是因為高胰島素血癥使循環中的性激素結合蛋白水平下調引起。而治療過程中雄激素總體下降水平卻不盡相同。上述Meta分析顯示，二甲雙胍明顯降低循環中總睪酮、雄烯二酮、脫氫表雄酮和腎上腺皮質激素水平^［3］。2005年以討論二甲雙胍在肥胖的PCOS患者中的療效為目的Meta分析顯示，其可降低肥胖PCOS患者雄激素水平^［9］。

3 二甲雙胍對代謝的影響

3.1 體質量變化和體內脂肪含量 PCOS患者使用二甲雙胍后體質量減輕，但2003年的Meta分析發現，二甲雙胍對體質量的影響并不一致^［3］。繼而展開一系列以評價二甲雙胍對體質量影響為目的的研究。發現肥胖PCOS患者在無生活方式干預情況下，用二甲雙胍后BMI均出現明顯下降。有研究雖然不以BMI的降低為終點，但在單用二甲雙胍或與氯米芬聯用的過程中均出現BMI下降^［6］。另有資料顯示，使用二甲雙胍加生活方式干預組與單一生活方式干預組相比，并未發現有明顯差異，但兩者減輕的體質量是安慰劑組的2倍，且二甲雙胍組與單一生活方式干預組比較，患者腰圍明顯減小^［5］。

Nieuwenhuis-Ruifrok等^［10］也得出類似結果，二甲雙胍配合低熱量飲食組患者較單一低熱量飲食對照組患者的體質量和內臟脂肪含量明顯下降。相比無飲食干預，僅應用二甲雙胍的患者與對照組比，其內臟脂肪含量并無明顯下降^［11］。研究結果均提示，使用二甲雙胍利于減輕體質量和減少內臟脂肪含量，特別是在配合飲食干預后尤為明顯。

3.2 心血管危險因素 2003年的Meta分析中，二甲雙胍明顯降低收縮壓和低密度脂蛋白水平。二甲雙胍配合飲食干預可降低體質量，但不能降低總膽固醇和甘油三酯水平^［5］。有研究資料顯示，含炔雌醇和孕激素或環丙孕酮成分的口服避孕藥可使PCOS患者胰島素敏感性降低，甘油三酯水平升高^［12］。這使該藥長期使用是否對患者代謝產生不利影響的問題成為新的關注點。2007年的Meta分析^［13］比較二甲雙胍與口服避孕藥對PCOS患者代謝的影響時發現，二甲雙胍能改善空腹胰島素敏感性指標，且在降低甘油三酯和胰島素水平上也有優勢。含35 μg炔雌醇和醋酸環丙孕酮復方制劑，能增加患者的AUC和血管脆性，說明孕激素類型、炔雌醇劑量或兩者都能影響患者的結局。但由于納入分析的研究規模較小，時間較短，且大多口服避孕藥是復方制劑，現有證據也不足以評價兩者在減輕體質量等方面的最終效果。只能說，二甲雙胍與口服避孕藥相比，可增加胰島素敏感性且能降低甘油三酯水平。口服避孕藥也許會對胰島敏感性產生不利影響，但由于尚缺乏長期的前瞻性研究，具體情況還有待進一步研究。也有研究顯示，二甲雙胍可改善PCOS患者血管內皮功能。

4 不良反應

上述大部分研究發現，除常規不良反應外，二甲雙胍可明顯增加PCOS患者發生惡心、嘔吐和妊娠抑郁癥的幾率，且有肝腎功能損害者禁用，現尚無二甲雙胍在常規治療劑量下導致PCOS患者出現乳酸酸中毒的報道。目前的RCT大多提示，氯米芬對PCOS所致不孕癥患者的療效優于二甲雙胍，尚無可靠證據證明二甲雙胍可降低PCOS患者習慣性流產和妊娠期糖尿病的發生率。同時，二甲雙胍還可改善PCOS患者糖耐量異常及代謝綜合征。若患者肥胖、有代謝綜合征表現或糖耐量異常，應以采取調整生活飲食方式為主，二甲雙胍為輔的綜合治療。對有2型糖尿病的PCOS患者，二甲雙胍則是目前一線的治療方法。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-03-11）

（本文編輯：車艷）