多巴胺失活相關(guān)基因與注意缺陷多動(dòng)障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

基金資助項(xiàng)目：濟(jì)南市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：200817050）

【摘要】 注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的病因至今尚未完全闡明，多巴胺功能異常假說(shuō)是解釋ADHD發(fā)病機(jī)制的主要生化假說(shuō)之一。多巴胺能系統(tǒng)基因是ADHD的候選基因。多巴胺失活的異常可影響多巴胺生理作用的發(fā)揮。本文就多巴胺失活相關(guān)基因與注意缺陷多動(dòng)障礙關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 多巴胺； 基因； 失活； 注意缺陷多動(dòng)障礙

多巴胺（dopamine，DA）是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，其含量至少占整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺含量的50%。多巴胺功能異常假說(shuō)已成為解釋注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）發(fā)病機(jī)制的主要假說(shuō)之一^［1］。神經(jīng)突觸釋放的多巴胺作用于受體發(fā)揮作用后，主要有四條失活的途徑：（1）被突觸前膜重?cái)z取；（2）被突觸后膜重?cái)z取；（3）在突觸間隙內(nèi)被降解；（4）逸漏入血。其中前2條失活途徑主要由多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter， DAT）將DA重?cái)z取回胞漿來(lái)完成。突觸間隙內(nèi)多巴胺的降解由單胺氧化酶（monoamine oxidase， MAO）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyl transferase， COMT）完成，并最終經(jīng)腎臟排出體外。多巴胺失活的異常可影響多巴胺生理作用的發(fā)揮，因此多巴胺失活相關(guān)基因與注意缺陷多動(dòng)障礙關(guān)系的研究逐漸受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視^［2］。現(xiàn)就注意缺陷多動(dòng)障礙患者DAT基因、MAO基因及COMT基因的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）基因

DAT（又稱(chēng)DAT1或SLC6A3）是一種可溶性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它能將突觸間隙的多巴胺再攝取回突觸前、后神經(jīng)元，而終止多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)。DAT基因定位于5p13.3，是ADHD候選基因之一。

目前，DAT基因多態(tài)性研究最多的是該基因非翻譯區(qū)40 bp的可變數(shù)目串連重復(fù)多態(tài)性（variable number tandem repeat，VNTR），該多態(tài)性可出現(xiàn)6、7、9、10、11倍的重復(fù)序列。近半數(shù)研究認(rèn)為，10次重復(fù)等位基因是ADHD的風(fēng)險(xiǎn)基因^［3］，

如Cook等采用基于單體型的單體型相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析方法，對(duì)49位ADHD患者及其父母的DAT基因3'端VNTR進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ADHD與DAT基因480 bp（10倍重復(fù)）等位基因顯著相關(guān)；Brookes 等^［4］也認(rèn)為DAT基因10次重復(fù)VNTR等位基因與ADHD關(guān)聯(lián)；Gizer 等^［5］對(duì)DAT的等位基因與ADHD關(guān)系的系統(tǒng)綜述得出10次重復(fù)等位基因?yàn)锳DHD的風(fēng)險(xiǎn)基因的結(jié)論，但是未對(duì)DAT與ADHD執(zhí)行功能之間的關(guān)系做進(jìn)一步探討。但也有研究認(rèn)為DAT基因與ADHD不存在關(guān)聯(lián)^［6］。由于10次重復(fù)等位基因位于DAT基因的3'端非編碼區(qū)，它本身不可能改變DAT的結(jié)構(gòu)，但有研究顯示，該多態(tài)性的某些變異體具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能，F(xiàn)uke等^［7］對(duì)新生大鼠中腦多巴胺神經(jīng)元的研究顯示，DAT 10次重復(fù)等位基因在使用熒光素酶報(bào)道系統(tǒng)的DNA表達(dá)中有陽(yáng)性影響，因此，DAT的3'端非編碼區(qū)VNTR可能具有與基因表達(dá)調(diào)控或其mRNA穩(wěn)定性有直接的功能相關(guān)性，故可能引起ADHD表型的發(fā)生。

DAT基因的其它多態(tài)性與ADHD關(guān)系的研究相對(duì)較少，如Genro等^［8］發(fā)現(xiàn)DAT基因啟動(dòng)子多態(tài)性-839 C>T與巴西兒童ADHDA相關(guān)，有待進(jìn)一步探討。

2 單胺氧化酶（monoamine oxidase， MAO）基因

MAO是一種含黃素的酶，可將單胺（包括DA）氧化成醛類(lèi)化合物，是多巴胺失活的一個(gè)關(guān)鍵酶。該酶有兩種異構(gòu)體即MAO-A和MAO-B。MAO-A基因和MAO-B基因都位于染色體性Xp11區(qū)域^［9］。一些研究發(fā)現(xiàn)MAOA基因與ADHD存在關(guān)聯(lián)，其中研究最多的是MAO-A基因啟動(dòng)子區(qū)的一個(gè)30bpVNTR，該多態(tài)性可出現(xiàn)2、3、3.5、4、5倍的重復(fù)，Kebir 等^［10］發(fā)現(xiàn)中短重復(fù)序列（2、3倍重復(fù)）較長(zhǎng)重復(fù)序列（3.5、4、5倍重復(fù)）轉(zhuǎn)錄效率低，其編碼的酶活性也低，短重復(fù)序列與ADHD的沖動(dòng)、攻擊行為有關(guān)；Das等^［11］發(fā)現(xiàn)印度ADHD樣本中該基因的3.5倍重復(fù)序列與ADHD相關(guān)。Lawson等^［12］在171個(gè)英國(guó)高加索兒童樣本采用病例對(duì)照研究，進(jìn)一步明確了MAO-A多態(tài)性和ADHD多動(dòng)沖動(dòng)型顯著相關(guān)。

MAO-B基因與ADHD關(guān)系的研究相對(duì)較少，Li等^［13］收集了548個(gè)中國(guó)漢族ADHD核心家系，TDT顯示MAOB基因的4個(gè)常見(jiàn)多態(tài)性即外顯子15內(nèi)2276C>T，2327C>T，外顯子13內(nèi)rs1799836和3'-UTR rs1040399優(yōu)先傳遞給先證者，基于基因型TDT顯示這些多態(tài)性與ADHD有關(guān)，但Domschke等^［14］在愛(ài)爾蘭人中未發(fā)現(xiàn)MAO-B基因與ADHD存在關(guān)聯(lián)。

3 兒茶酚胺氧位甲基移位酶（catechol-O-methyl transferase， COMT）基因

COMT經(jīng)甲基化催化兒茶酚胺（包括多巴胺）降解，是多巴胺代謝通路中重要的代謝酶，其編碼基因定位于22ql 1.2。軟腭-心-面綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，伴有22ql 1缺失，患兒常出現(xiàn)ADHD癥候群，提示COMT基因可能是ADHD候選致病基因之一。COMT基因具有多態(tài)性，在第158號(hào)密碼子上可發(fā)生堿基G與A的置換，而產(chǎn)生纈氨酸（val）與甲硫氨酸（Met）的置換，導(dǎo)致不同的酶活性和熱不穩(wěn)定性，Val等位基因酶比Met等位基因酶的活性高3～4倍。Eisenberg等^［15］研究了48個(gè)ADHD先證者的核心家庭，用HHRR分析和親子等位基因傳遞檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)COMT Val / Met多態(tài)性與ADHD顯著相關(guān)，尤其是ADHD中的沖動(dòng)-多動(dòng)型與具有高的酶活性的COMT Val等位基因存在關(guān)聯(lián)。Deyoung等^［16］對(duì)174例俄羅斯男性青少年違法者的研究發(fā)現(xiàn)，Val158Met基因多態(tài)性的Val等位基因與品行障礙有關(guān)，而Met等位基因與ADHD有關(guān)，顯示Val158Met基因多態(tài)性對(duì)行為的影響是雙向的，機(jī)制有待探討。然而也有不少陰性結(jié)果的報(bào)道，如Mills等^［17］未發(fā)現(xiàn)COMT Val158/108Met多態(tài)性對(duì)ADHD患兒執(zhí)行功能產(chǎn)生影響。

國(guó)內(nèi)張躍兵等^［18］對(duì)COMT基因的另一個(gè)多態(tài)性rs6267與ADHD的關(guān)系作了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs6267多態(tài)性各基因型及等位基因在ADHD組和正常對(duì)照組之間的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基因型為G/G的ADHD患兒的思維問(wèn)題和違紀(jì)問(wèn)題明顯多于基因型為G/T的患兒，結(jié)論認(rèn)為COMT基因rs6267多態(tài)性可能不是ADHD的易感因素，但rs6267多態(tài)性可能與ADHD的某些臨床特征有關(guān)。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，ADHD是一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病，單個(gè)基因?qū)膊∫赘行云鹞⑿ё饔谩Ｄ壳安糠盅芯堪l(fā)現(xiàn)多巴胺失活相關(guān)基因與ADHD存在關(guān)聯(lián)，但多數(shù)研究結(jié)果均未得出一致結(jié)論。可能與以下原因有關(guān)：首先，各個(gè)研究存在許多混雜因素，如樣本量、入組標(biāo)準(zhǔn)、種族等因素的不同。第二，一些基因多態(tài)性并不直接與ADHD的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而是與其他的功能性多態(tài)存在連鎖不平衡。第三，多數(shù)研究?jī)H選擇一個(gè)或數(shù)個(gè)基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)或連鎖分析，而未對(duì)基因之間的交互作用進(jìn)行探討。第四，具體到某個(gè)基因，多數(shù)研究未能研究該基因的全部多態(tài)性，等位基因之間相互作用的研究較少。因此，擴(kuò)大ADHD的樣本量，采用新的研究策略，創(chuàng)新遺傳分析方法，將為ADHD分子遺傳學(xué)研究開(kāi)辟新的未來(lái)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-03-18）

（本文編輯：王春蕓）