治療潰瘍性結(jié)腸炎的現(xiàn)狀與進(jìn)展

【摘要】 潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）是消化內(nèi)科常見(jiàn)疾病，對(duì)本病的治療要點(diǎn)是阻斷炎癥過(guò)程，達(dá)到消除炎癥的目的。近幾年有很多新療法的研究，尤以免疫治療和生物治療較為突出。本文主要對(duì)近幾年該病的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 治療； 潰瘍性結(jié)腸炎

Treatment status and progress of ulcerative colitis ZOU Wan-jing. Dalian Medical University，Dalian 116044，China

【Abstract】 Ulcerative colitis （ulcerative colitis， UC） is a common disease of gastroenterology， the main treatment of this disease is blocking the inflammatory process， which aims to eliminate the inflammation. In recent years， many studies of new therapies， particularly immunotherapy and biological therapy are more prominent. This paper focuses on the treatment of the disease in recent years， status and progress reviewed.

【Key words】 Status; Ulcerative colitis

1 潰瘍性結(jié)腸炎概述

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis， UC）是一種以腹痛、腹瀉、黏液便為主要臨床表現(xiàn)，屬于炎癥性腸病（IBD）的一種，本病以青壯年者居多。是一種與遺傳、免疫、環(huán)境等多因素相關(guān)的慢性腸道炎癥性疾病，具體病因病機(jī)還不完全清楚，故難于痊愈，容易復(fù)發(fā)。UC病變侵犯范圍廣、臨床癥狀反復(fù)發(fā)生，病情反復(fù)遷延不愈，而且發(fā)生癌變的可能性大，所以已被世界衛(wèi)生組織定為現(xiàn)代難治病。

2 潰瘍性結(jié)腸炎的治療目標(biāo)

對(duì)疑診病例可按本病治療，目的在于誘導(dǎo)疾病癥狀、黏膜炎癥的緩解，維持疾病保持緩解狀態(tài)，以提高患者的生活質(zhì)量^［1］。一旦確診為UC，應(yīng)立即對(duì)病變部位、范圍以及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，對(duì)患者的腸外表現(xiàn)、健康情況、生活質(zhì)量進(jìn)行判斷^［2］。對(duì)活動(dòng)性UC的治療目標(biāo)是盡快控制臨床炎癥的發(fā)展，緩解癥狀；維持治療的目的是預(yù)防復(fù)發(fā)提高生活質(zhì)量^［3］。目前現(xiàn)代內(nèi)科治療本病的目的就是在發(fā)病的早期盡快的控制腸黏膜炎癥的進(jìn)展，在盡量不應(yīng)用激素維持治療，并且在內(nèi)鏡檢查下可以顯示黏膜基本愈合，從而降低患者的住院率、手術(shù)率，提高生活質(zhì)量^［4］。對(duì)于未來(lái)的治療目標(biāo)還應(yīng)達(dá)到減少腸黏膜的損傷，保持腸道正常的吸收消化功能、防止癌變與并發(fā)癥，早期緩解發(fā)作，并應(yīng)用持續(xù)而有效地措施長(zhǎng)期控制疾病不發(fā)作^［5］。

3 潰瘍性結(jié)腸炎的治療現(xiàn)狀

3.1 潰瘍性結(jié)腸炎的治療原則 2007年我國(guó)的IBD診治規(guī)范共識(shí)中，提出的治療原則如下：（1）治療前確定UC的診斷。（2）分級(jí)、分期、分段治療的原則。（3）參考病程和過(guò)去治療情況。（4）序貫治療的原則。（5）注意全身情況。（6）綜合性、個(gè)體化處理原則^［6，7］。

3.2 潰瘍性結(jié)腸炎的治療方法

3.2.1 傳統(tǒng)治療方法 如人們熟悉常用的3大類藥物：氨基水楊酸類藥物（5-ASA）、腎上腺皮質(zhì)激素（GCS）和免疫抑制劑（IS）。

3.2.2 現(xiàn)代治療方法 藥物治療仍以抗炎及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)為主，糖皮質(zhì)激素和柳氮磺胺吡啶作為治療UC的主要藥物一直沿用至今^［8］。

3.2.2.1 緩解期的治療 對(duì)于首次發(fā)病、輕度的遠(yuǎn)段結(jié)腸炎癥完全緩解后，即可停藥。其它類型的UC都需要應(yīng)用藥物維持治療。維持藥物5-ASA，應(yīng)用劑量為誘導(dǎo)緩解劑量的1/2。不用激素維持治療，激素依賴的患者可應(yīng)用6-MP或5-AZA維持治療。對(duì)于腸黏膜廣泛病變者治療則以口服為主（還可加局部用藥）；遠(yuǎn)端結(jié)腸黏膜病變以局部治療為主（也可加用口服）。臨床治療失敗的主要原因多是治療劑量不足或療程不夠^［8～10］。

3.2.2.2類固醇激素的治療 如劑量過(guò)高療效無(wú)明顯提高，而且只能增加不良反應(yīng)；但是不能因不良反應(yīng)而不用足量；不應(yīng)在獲得療效前隨便減量（2～4周）；一般不用激素維持治療；用藥早期可酌情加用鈣劑和VitD。劑型：直腸黏膜病變宜使用栓劑，左半結(jié)腸黏膜病變宜使用灌腸或泡沫栓劑，全結(jié)腸黏膜病變則應(yīng)口服或靜脈給藥^{［11，12］}。

3.2.2.3 硫唑嘌呤（AZA）或6-巰嘌呤（6-MP）的應(yīng)用 該藥用于激素難治性UC；激素依賴性UC;激素治療進(jìn)入緩解期的維持^［14］。

3.2.2.4 環(huán)孢素的臨床應(yīng)用 抑制T細(xì)胞功能，下調(diào)細(xì)胞免疫反應(yīng)，封閉細(xì)胞活性因子。

3.2.2.5 抗菌素及微生態(tài)制劑的治療作用 Turunan實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示抗生素也可能發(fā)揮了一定的治療作用，微生態(tài)制劑有降低UC復(fù)發(fā)率的作用。

3.2.2.6 生物學(xué)治療 封閉黏膜炎性通路，阻斷炎性過(guò)程。粒細(xì)胞單核細(xì)胞吸附系統(tǒng)用于激素依賴性患者的治療，可以減少激素的用量、傳統(tǒng)治療方法無(wú)效的患者及希望縮短疾病緩解時(shí)間或延遲復(fù)發(fā)的患者^［13］。

3.2.3 康復(fù)期的注意事項(xiàng) 注意休息，保持情緒穩(wěn)定與心情愉快，注意飲食，預(yù)防感染^［10］。病程較長(zhǎng)的患者，應(yīng)每?jī)赡暌淮文c鏡檢查，并多部位活檢^［14］。

3.2.4 手術(shù)治療 急診手術(shù)的指征為并發(fā)消化道大出血、腸黏膜穿孔、合并中毒性腸麻痹、巨結(jié)腸，內(nèi)科保守治療無(wú)效者。擇期手術(shù)治療指征為并發(fā)腸管癌性病變；慢性患者內(nèi)科治療無(wú)效而生活質(zhì)量明顯降低者。

現(xiàn)代中醫(yī)藥研究表明，UC是一種虛實(shí)夾雜之病，虛在脾腎，實(shí)在濕、滯、瘀，治法多為健脾補(bǔ)腎、利水滲濕、活血化瘀，用藥途徑以口服中藥加直腸給藥（保留灌腸）為主，在一定程度上彌補(bǔ)了現(xiàn)代西醫(yī)治療的不足。具有療效好、復(fù)發(fā)率低、副作用少的優(yōu)點(diǎn)。保留灌腸對(duì)直腸、乙狀結(jié)腸黏膜病變而導(dǎo)致的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，可使藥物直達(dá)患處，迅速減輕黏膜的充血水腫，使創(chuàng)面盡快修復(fù)愈合^［15］。

4 潰瘍性結(jié)腸炎的治療進(jìn)展

4.1 2010年世界胃腸病組織（WGO）IBD全球?qū)嵺`指南^［16］，根據(jù)醫(yī)療資源分級(jí)，確定治療方案。2010年亞太新一輪共識(shí)意見(jiàn)^［17］，著重提出以下事宜：局部用藥為輕、中度患者第一線治療方法；重癥UC病例需要靜脈應(yīng)用激素治療5～7 d，若無(wú)效，則推薦使用環(huán)孢素（CsA）、英夫利昔（IFX）作為第二線治療藥物，且主張?jiān)缙谑中g(shù)治療，因?yàn)槌^(guò)此期限應(yīng)用激素對(duì)病情無(wú)益；還介紹了日本應(yīng)用白細(xì)胞洗脫技術(shù)治療重癥UC的經(jīng)驗(yàn)，介紹應(yīng)用他克莫斯（FK506）對(duì)UC療效，提倡地區(qū)專家研究經(jīng)濟(jì)高效的治療方案。

4.2 免疫抑制劑治療 對(duì)于激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎（GRUC），研究表明環(huán)孢霉素有效，但是副作用大。他克莫斯與環(huán)孢素作用機(jī)理相同，但療效是環(huán)孢素的100倍，且毒副作用小，是治療GRUC的理想藥物。靜脈應(yīng)用低分子肝素治療該病，一周后有75%的GRUC患者可得到緩解臨床癥狀，且無(wú)明顯失血現(xiàn)象。但劑量和療程仍需進(jìn)一步研究^［18］。

4.3 生物治療 生物治療將成為未來(lái)IBD的重要治療方法。研究發(fā)現(xiàn)前炎癥細(xì)胞因子和炎性因子之間的平衡失調(diào)起著關(guān)鍵性作用^［19］。近幾年，在研究細(xì)胞因子單克隆抗體和重組細(xì)胞因子對(duì)UC的治療效果方面取得了很大進(jìn)展。

有人選擇重度活動(dòng)期UC患者11例進(jìn)行隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，結(jié)果顯示Infliximab對(duì)治療嚴(yán)重UC患者有較好療效^［20］。最近也有較多的臨床報(bào)道和隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)了TNF-α抗體治療UC的有效性^［21］。一項(xiàng)META分析顯示Infliximab能有效減輕UC患者的炎癥反應(yīng)并加速臨床病情的緩解^［22］。目前含有IL-6抗體的藥物正在試驗(yàn)中。短鏈脂肪酸丁酸鹽能使孤立結(jié)腸隱窩細(xì)胞分泌的IL-8減少。實(shí)驗(yàn)應(yīng)用抑制抗IL-18單克隆抗體，可使大鼠的結(jié)腸炎癥得到緩解，因此IL-18單克隆抗體有可能成為難治性UC的治療的新的思路和方法^［23］。有研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性UC患者的血清中IL-10含量與正常對(duì)照組比較明顯升高，直到緩解穩(wěn)定后才下降至正常水平，其與激素治療無(wú)關(guān)^［24］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患應(yīng)服用inflixmab對(duì)輕到重度UC均有療效，可減少結(jié)腸切除術(shù)。但有發(fā)生非何杰金淋巴瘤、狼瘡、結(jié)核等疾病的報(bào)道，故建議用藥前先確認(rèn)有無(wú)結(jié)核感染，治療后則應(yīng)定期檢查、長(zhǎng)期隨訪^［18］。

由于靜脈給予重組的細(xì)胞因子后，很快被機(jī)體清除，其生物利用度很少。所以，如何使發(fā)炎的腸黏膜中大量表達(dá)IL-10而達(dá)到臨床治療起效的目的，還有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。干細(xì)胞移植可能對(duì)炎癥性腸病有積極的治療作用，可能是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。細(xì)胞因子治療該病的遠(yuǎn)期效果也還有待于進(jìn)一步的觀察研究，尤其是人源單克隆抗體和人源重組細(xì)胞因子對(duì)于人體的免疫系統(tǒng)是否存在不利因素，是否存在藥物不良反應(yīng)等等，均有待于深入研究證實(shí)。

4.4 其他 （1）營(yíng)養(yǎng)治療：麗珠腸樂(lè)可提高腸免疫等^［25］，乳酸乳球菌、多形擬桿菌、雙歧桿菌發(fā)酵的酸奶服用后炎癥活動(dòng)指數(shù)均明顯下降，生活質(zhì)量明顯提高。（2）黏附分子抑制治療：抗α-4整合素可使臨床癥狀得到改善。（3）白細(xì)胞提取術(shù)：白細(xì)胞提取術(shù)（LCAP）是近幾年興起的治療方法。可以減少細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路活化成分，并且抑制單核細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的活化，從而減輕炎癥免疫反應(yīng)。（4）神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)因子：與炎癥性腸病有關(guān)的促炎神經(jīng)肽有P物質(zhì)、血管活性肽（VIP）、神經(jīng)肽Y等，而降鈣素基因相關(guān)肽、生長(zhǎng)抑素以及蛙皮素等具有明顯的抗炎作用。（5）中醫(yī)中藥方面：雷公藤內(nèi)酯醇可抑制NF-kB活性，實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)結(jié)腸炎動(dòng)物模型具有保護(hù)作用。柔肝健脾藥可使結(jié)腸炎患者P物質(zhì)、血管活性肽生成減少，有解痙、止痛、消炎等作用。

此外，還有研究表明酌情加用抗抑郁藥物及心理支持治療，可以明顯改善結(jié)腸炎患者臨床癥狀，輔助提高臨床藥物治療效果^［25］。孫進(jìn)富等報(bào)道用高壓氧治療17例慢性潰瘍性結(jié)腸炎總有效率98%。我國(guó)有學(xué)者提出骨髓干細(xì)胞可隨血液循環(huán)到達(dá)結(jié)腸黏膜并轉(zhuǎn)化為結(jié)腸黏膜干細(xì)胞^［26］，雖然尚屬于試驗(yàn)階段，但是為未來(lái)治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了可能的途徑。

綜上所述，隨著對(duì)UC發(fā)病機(jī)制的深入研究，有效地控制免疫反應(yīng)性組織損傷，以期達(dá)到更高的治療目標(biāo)。目前重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)靶向治療、早期治療、長(zhǎng)期規(guī)律治療和客觀評(píng)估療效，特別是腸黏膜的愈合程度、疾病活動(dòng)程度以及復(fù)發(fā)頻度等情況；新型的生物治劑單獨(dú)或整合的治療方案，配合綜合性和個(gè)體化的治療，不僅可以早期控制發(fā)作，還可促進(jìn)黏膜盡快愈合，維持長(zhǎng)期緩解、改變自然病程、降低住院率、手術(shù)率，以提高患者生活質(zhì)量^［7］。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-03-14）

（本文編輯：王春蕓）