小劑量氨氯地平聯合貝那普利治療輕\\中度高血壓的臨床研究

【摘要】 目的 觀察小劑量氨氯地平聯合貝那普利治療輕、中度高血壓的療效及安全性。方法 將98例輕、中度高血壓患者隨機分為兩組，研究組（50例）給予貝那普利（洛汀新，北京諾華制藥有限公司）10 mg+苯磺酸氨氯地平（絡活喜，輝瑞制藥）2.5 mg，1次/d；對照組（48例）給予貝那普利10mg，1次/d。治療4周后降壓療效判定為無效者，將劑量加倍，在8周觀察期內不聯用其它降壓藥。比較兩組血壓、生化指標、不良反應。結果 治療4周后，研究組收縮壓（132.3±12.2） mm Hg顯著低于對照組（137.1±10.8） mm Hg，研究組舒張壓（86.12±9.3） mm Hg顯著低于對照組（91.4±10.7） mm Hg，有效率顯著高于對照組（75.0% vs 54.1%，P ＜0.01）；治療8周后，研究組收縮壓顯著低于對照組（P＜0.05），研究組舒張壓顯著低于對照組（P＜0.05），有效率顯著則高于對照組（P＜0.01）；兩組均無嚴重不良反應，無因不良反應停藥者。結論 小劑量氨氯地平聯合貝那普利治療輕、中度高血壓，療效優于單用貝那普利，不良反應未見增加。

【關鍵詞】 高血壓病； 氨氯地平； 貝那普利

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素。2007年，歐洲高血壓學會和歐洲心臟學會（ESH/ESC）高血壓防治指南再次提出“降壓是硬道理，患者獲益主要來自于血壓下降”的治療理念，強調降壓達標的重要性。2009年，ESH依據最新的循證醫學證據對2007版高血壓指南進行了更新，指出與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和利尿劑的組合相比，ACEI與鈣通道阻滯劑（CCB）組合具有更佳療效，可作為聯合治療的首選方案^［1］。本研究旨在評價小劑量CCB聯合ACEI的降壓治療方案，前瞻性觀察氨氯地平聯合貝那普利治療輕、中度高血壓的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者選自2010年1月～7月在山東省臨沭縣防疫站高血壓防治門診就診的高血壓患者，納入標準：（1）依據1999年WHO制定的高血壓診斷標準，確診為原發性高血壓病2級及以下的低危或中危患者，收縮壓140～179 mm Hg，舒張壓90～109 mm Hg；（2）年齡18～80歲，首次就診，未經治療；（3）患者同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重的心、肝、腎疾病、腫瘤患者；（2）孕婦、哺乳婦女及今后半年內可能妊娠的患者；（3）對研究藥物有禁忌的患者；（4）正在服用其它藥物者。終止試驗標準：（1）基于患者利益，患者要求退出本研究，或研究者認為應建議患者退出研究；（2）出現嚴重不良反應；（3）出現其它可能影響研究結果的臨床情況。共入組98例，其中男52例，女46例，年齡39～76歲，平均（62.6±8.9）歲。

1.2 給藥方法 采用隨機數字表法將入組患者分為兩組，研究組（50例）給予貝那普利（洛汀新，北京諾華制藥有限公司）10 mg+苯磺酸氨氯地平（絡活喜，輝瑞制藥）2.5 mg，1次/d；對照組（48例）給予貝那普利10 mg，1次/d。兩組患者服藥時間均為上午8：00～9：00。治療4周后降壓療效判定為無效者，將劑量加倍，在8周觀察期內不聯用其它降壓藥。整個試驗中隨訪醫師和患者本人均不知分組情況。

1.3 血壓監測 采用袖帶臺式水銀血壓計，由同一人測量患者服藥前、治療4周及8周后三個時間點的血壓值，測量時間為服藥后2小時，測量時患者應休息至少10分鐘，重復測量3次，記錄其平均值。

1.4 實驗室檢查 于治療前和治療8周結束時分別檢測血常規、谷丙轉氨酶（ALT），谷草轉氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、血糖（BS）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐（Cr），尿酸（UA）及血電解質。

1.5 療效評價 按衛生部制定的心血管藥物研究指導原則^［2］：（1）顯效：舒張壓下降≥10 mm Hg至正常或下降≥20 mm Hg；（2）有效：舒張壓下降未達到10 mm Hg但降至正常或下降10～19 mm Hg，或收縮壓下降≥30 mm Hg；（3）無效：未達到上述標準。總有效率（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 不良反應 每次隨訪時詳細記錄兩組患者不良反應（包括癥狀、體征、實驗室檢查異常）持續時間、程度及與藥物的關系、處理措施。

1.7 統計學方法 采用SPSS 11.0軟件進行分析，計量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗，組內前后比較用配對t檢驗；計數資料以百分數表示，應用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及臨床特征比較 兩組在年齡、性別、治療前血壓水平、糖尿病、高血脂、吸煙率、體重指數等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 治療4周后，研究組收縮壓顯著低于對照組（132.3±12.2 mm Hg vs 137.1±10.8 mm Hg，P＜0.05），研究組舒張壓顯著低于對照組（86.12±9.3 mm Hg vs 91.4±10.7 mm Hg，P＜0.05），有效率顯著高于對照組（75.0% vs 54.1%，P＜0.01）；治療8周后，研究組收縮壓顯著低于對照組（128.4±8.3 mm Hg vs 132.7±8.9 mm Hg，P＜0.05），研究組舒張壓顯著低于對照組（81.5±7.6 mm Hg vs 86.5±8.4 mm Hg，P＜0.05），有效率顯著高于對照組（90.0% vs 77.1%，P＜0.01），具體見表2。

表1 兩組一般資料及臨床特征比較

表2 治療4周及8周后兩組血壓水平及有效率比較（（x±s，%）

注：與對照組同時間點比較，^*P＜0.01，^P＜0.05

2.3 不良反應 兩組均無嚴重不良反應，無因不良反應停藥者。研究組出現下肢水腫3例，皮疹1例，頭暈3例，乏力2例，干咳2例；對照組出現皮疹1例，干咳3例，頭暈2例。兩組實驗室檢查未見明顯異常。

3 討論

貝那普利是第三代ACEI，為非巰基的前體藥物，在體內經代謝轉化為有活性的貝那普利拉，后者具有擴張血管作用。貝那普利通過抑制血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，減弱血管緊張素Ⅱ介導的一切作用而產生降壓效應；另外，貝那普利也作用于激肽系統，使緩激肽增高，使一氧化氮增加，血栓素A2形成下降，前列環素生成增加，從而呈現出RAS系統之外的降壓作用。多項大規模臨床研究（如BAFF、AIPRI、ESBARI、ROAD、HOPE等）結果顯示，貝那普利與組織ACE有較高親和力，降壓效果肯定，并能改善內皮功能，保護靶器官，從而改善患者預后^［3］。近來，聯合治療避免心血管事件（ACCOMPLISH）研究納入11463例高血壓患者，將其隨機分貝那普利/氨氯地平組或貝那普利/氫氯噻嗪組聯合治療18個月后，患者血壓控制率由基線時的37%升至76%。其研究進一步加強了貝那普利在聯合治療中的核心地位^［4，5］。

氨氯地平是新一代長效二氫吡啶鈣通道拮抗劑。小劑量氨氯地平聯合貝那普利能顯著降低血壓，聯合用藥的主要優勢可能在于鈣通道阻滯劑通過阻滯細胞外鈣離子進入血管平滑肌細胞內，從而降低阻力血管的收縮反應性，并減輕血管緊張素Ⅱ和α腎上腺索受體介導的縮血管效應，減少腎小管鈉的重吸收，具有與ACEI協同降壓效應，且有內皮保護、腎臟保護和血流改善等功能。氨氯地平的主要不良反應為頭痛、心悸、踝部水腫，本研究采用小劑量，副作用未見明顯增加，說明兩者聯用具有較好的安全性、耐受性。兩者均為長效制劑，降壓作用平穩，服用方便，適合長期使用。

參 考 文 獻

［1］ 郭藝芳.2009版歐洲高血壓指南對常用降壓藥物的再評價.中國新藥雜志，2010，19（18）：1666-1668.

［2］ 劉國仗，胡大一，陶萍.心血管藥物臨床試驗評價方法的建議.中華心血管病雜志，1998，26（1）：5-11.

［3］ 劉國仗.高血壓聯合治療的優化策略.中國醫學論壇報，2008-04-24（C08）.

［4］ Weber NA， Bakris GL， Dalof B， et al.Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events trough Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension（ACCOMPLISH） trial. Blood Press，2007，1 6（1）:16-19.

［5］ Jamerson K， Bakris GL， Dalof B，et al. Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial. Blood Press，2007，16（2）:80-86.

（收稿日期：2011-03-10）

（本文編輯：王春蕓）