吉非替尼作為二線及三線方案治療晚期非小細胞肺癌療效觀察

[摘要] 目的 觀察吉非替尼（易瑞沙）治療非小細胞肺癌（NSCLC）復發轉移患者的療效及其毒副反應。方法 回顧性研究2007年2月～2010年2月我院各科治療的非小細胞肺癌術后復發轉移患者，分為A、B兩組，A組以吉非替尼為二線治療方案，B組以細胞毒藥物作為二線方案而吉非替尼作為三線治療方案，評價兩組患者近期及遠期的療效。結果 吉非替尼作為二線治療方案，其疾病控制率（CR+PR+SD）為73%，有效率（CR+PR）為59%，6個月生存率為86%，1年生存率為45%；作為三線治療，疾病控制率（CR+PR+SD）為56%，有效率（CR+PR）為38%，6個月生存率為76%，1年生存率為28%。結論 對于轉移復發非小細胞肺癌患者，盡早應用吉非替尼治療可以使患者更大獲益。

[關鍵詞] 腫瘤；非小細胞肺癌；吉非替尼

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2011）21-71-03

The Observation of Therapeutic Effect of Gefitinib in Terminal NSCLC

LIU Ke JIANG Xiangyang WANG Chao XIAO Xin

Department of Oncology， the First People's Hospital of Chaohu in Anhui Province， Chaohu 238000， China

[Abstract] Objective To observe therapeutic effect of gefitinib（Iressa）as second-line and third-line treatment in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）recurrence and metastasis. Methods Retrospective studies were made on NSCLC cases treated in our hospital from February 2007 to February 2010. 51 patients were divided into A， B two groups. A group accepted the therapy of gefitinib as second-line treatment and B group accepted the therapy of cytotoxic drug as second-line treatment and gefitinib as third-line treatment. The short and long term effects were evaluated. Results In A group， disease control rate was 73%， effective rate was 59%，6-month survival rate was 86%， 1-year survival rate was 45%. In B group， disease control rate was 56%， effective rate was 38%，6-month survival rate was 76%， 1-year survival rate was 28%. Conclusion For non-small cell lung cancer with metastasis and recurrence in patients， earlier application of gefitinib therapy can benefit patients more.

[Key words] Tumor; Non-small cell lung cancer; Gefitinib

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其治療也是目前腫瘤領域的研究熱點之一，特別是晚期肺癌患者，盡管化療方案不斷更新，生存期卻無顯著延長[1]。研究顯示化療對晚期或復發肺癌的有效率僅為20%～40%，1年生存率僅35%～45%[2]。直到近年來分子靶向治療為其拓展了新的治療途徑，不但取得了較好的療效，而且也為化療耐藥或不能耐受化療的患者提供了新的治療方法，其中吉非替尼（易瑞沙）是最常見分子靶向藥物之一，目前已被推薦為肺癌的二線及三線治療藥物[3-5]。我院2007年2月～2010年2月通過二線治療組與三線治療組的對照，評價吉非替尼作為二線方案及三線方案治療晚期非小細胞肺癌患者的療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

2007年2月～2010年2月我院收治非小細胞肺癌患者51例，其中二線治療組（A組）22例，男8例，女14例，年齡38～71歲；三線治療組（B組）29例，男11例，女18例，年齡35～78歲。所有入組患者符合以下條件：經病理確診為肺腺癌；患者分期達Ⅳ期；既往接受過至少2個周期的一線化療方案化療后病情進展；增強CT或MRI證實有至少1個可測量病灶；KPS＞50分，肝腎功能、心電圖無明顯異常；患者在充分知情后，自主選擇分子靶向治療或化療。

1.2治療方法

A組：給予口服，病情進展后加或不加化療；B組：先選用化療，病情進展或無效后加用。用法：250mg，qd，至少1個月；化療方案包括：紫杉醇/吉西他濱/長春瑞濱/依托泊苷/多系紫杉醇/伊立替康+順鉑/卡鉑，以及環磷酰胺+表柔比星+順鉑，其中對患者已耐藥方案至少間隔6個月后方可重新應用，胸腔積液明顯者可給予順鉑胸腔化療。期間患者可接受必要的對癥支持治療，包括營養、抗感染、止痛、脫水、姑息性放療等，兩組皆有口服中藥者。療效評價標準采用RECIST標準，同時觀察副反應。

1.3觀察指標

觀察療效、癥狀緩解率、副反應，其中近期療效采用實體瘤RECIST評價標準評價可測量病灶，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PR）；疾病控制率為CR+PR+SD，緩解率為CR+PR。遠期療效標準為6個月生存期、1年生存期，其中B組計算日期始自二線化療開始日。不良反應按WHO化療藥物急性及亞急性毒性分級標準評定，分為0 ~Ⅳ度。

1.4統計學處理

所有數據采用SPSS15.0軟件進行統計分析，兩組患者藥物治療前后的影像學指標率的比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-meier方法；P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有顯著統計學意義。

2結果

2.1療效

作為二線治療方案，疾病控制率（CR+PR+SD）73%（16/22），有效率（CR+PR）59%（13/22），6個月生存率86%（19/22），1年生存率45%（10/22）；作為三線治療，疾病控制率（CR+PR+SD）52%（15/29），有效率（CR+PR）38%（11/29），6個月生存率76%（22/29），1年生存率28%（8/29）。見圖1及表1。

圖1 應用后病灶CT表現：圖A1為二線治療組患者應用前肺部病灶，圖A2為治療后；圖B1為三線治療組患者應用前肺部病灶，圖B2為治療后

注：兩組間比較，**P＜0.05，***P＜0.01，△P＞0.05

2.2癥狀緩解率

治療前兩組患者癥狀相似，主要表現為咳嗽咳痰、咯血或痰中帶血、胸痛、胸悶氣喘、疼痛、上腔靜脈綜合征、骨不良事件、顱內轉移癥狀等。治療后緩解包括癥狀消失、減輕，其中上腔靜脈綜合征、骨不良事件、顱內轉移癥狀因需特殊治療，本次不統計在內。不同癥狀緩解率不同，但兩組差別不大，具體見表2。

注：兩組間比較，*P＜0.05，**P＜0.01

2.3副反應

主要包括皮疹、瘙癢、惡心、腹瀉等，其中A組有1例用藥1個月后因懷疑間質性肺炎而終止口服，其余進行對癥處理后患者可耐受，兩組間無明顯差異。

3討論

肺癌死亡率在我國癌癥死亡率中屬首位[6，7]。以鉑類藥物為基礎的聯合化療對晚期（Ⅲ B、Ⅳ期）肺癌患者有延長生存期、改善生活質量的作用已成為共識，但療效有限[8]。隨著正常細胞癌化及癌細胞分裂的復雜機制逐漸明朗后，“斷開腫瘤細胞增生的信號傳遞途徑”成為最新的抗癌藥物開發方向，其中表皮生長因子受體（EGFR）亞家族是一個令人注目的靶向治療靶點，尤其對NSCLC，因為32%～80%的NSCLC中有EGFR高表達。而EGFR屬Erb家族，激活EGFR可導致細胞增殖和血管生成，通過信號傳導使細胞生長失控[9]。

吉非替尼（易瑞沙）是以表皮生長因子受體為靶點的腫瘤靶向治療藥物，其非細胞毒性以及治療機制不同于既往化療藥物，通過競爭性與表皮生長因子受體酪氨酸激酶結合，抑制腫瘤細胞信號傳導，從而抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，促進凋亡。同時還可以抗血管生成和抗轉移；逆轉腫瘤細胞的耐藥性，增強細胞毒性藥物的效應。

研究表明，吉非替尼治療晚期復發的非小細胞肺癌的有效率達18.8%，且具有良好的安全性和口服生物利用率[10]；臨床試驗表明其對耐藥的非小細胞肺癌患者仍有一定的療效，包括生存質量的改善和生存期的延長。兩大著名的隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗IDEAL-1和IDEAL-2已證實吉非替尼有確切的臨床抗腫瘤作用，對已經接受過含鉑類化療的晚期肺癌患者的二、三線治療可迅速緩解其臨床癥狀，提高生活質量，延長患者生存期。進一步分析顯示治療腺癌效果優于非腺癌，女性患者優于男性，且既往治療經過、分期及Ps評分與療效無關。后來另兩個多中心隨機Ⅲ期臨床試驗INTACT-1和INTACT-2表明與化療聯合使用未產生較單獨化療更好的療效[11]，故目前多與化療序貫應用。在本次報道中，吉非替尼作為二線、三線治療皆可以明顯改善預后，同時緩解癥狀，改善生存質量。患者從中獲益明顯。單二線治療生存期明顯大于三線治療，而短期療效兩組間無明顯差異。考慮本實驗旨在研究吉非替尼不同用藥時間點之間的療效差異，故生存期計算時間以發現復發轉移為起點，而不是以口服時間為計算起點。

分子靶向治療由于靶向作用模式，其毒副作用一般較低，文獻報道副作用主要為腹瀉和皮疹[12，13]。本研究中，36例患者癥狀均較輕，經對癥治療后均可緩解，不需停藥，發現有1例懷疑間質性肺炎出現未確診，說明吉非替尼耐受性較好，利于長期服用。

綜上，吉非替尼作為目前最新、最有效的治療非小細胞肺癌的藥物，對復發轉移的晚期患者有較好療效，且本研究發現盡早使用者遠期療效相對較好，患者獲益更明顯。當然，本研究因患者例數較少，隨訪數據有限，為進一步找到吉非替尼最合理的用藥方式，還需要進行更多、更深入的研究以探索和證實。

[參考文獻]

[1] Georgoulias V，Ardavanis A，Agelidou A，et al. Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized， multicenter phase Ⅲtrial[J]. J Clin Oncol，2004，22（13）：2602-2609.

[2] Scagliotti GV，De Marinis F，Rinaldi M，et al. Phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2002，20（21）：4285-4291.

[3] 張曉彤，李龍蕓，王樹蘭，等. 吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J]. 中華結核和呼吸雜志，2005，28（3）：180-183.

[4] Chang A，Parikh P，Thongprasert S，et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced non-small cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study[J]. J Thorac Oncol，2006，1（8）：847-855.

[5] Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised， placebo-controlled， multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. Lancet，2005，366（94）：1527-1537.

[6] 薛成兵，張丹玫. 江蘇省惡性腫瘤死亡的流行特征及趨勢[J]. 疾病控制雜志，2006，10（3）：309-311.

[7] 趙文華. 惡性腫瘤流行趨勢分析及預防的研究[J]. 天津科技，2006，33（3）：38-39.

[8] Bunn PA Jr. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: who， what， when， why?[J]. J Clin Oncol，2002，20（18 Suppl）：S23-S33.

[9] Ranson M，Hammond LA，Ferry D，et al. ZD1839， a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， is well tolerated and active in patients with solid， m alignant tumors: results of a phase Ⅰ trial[J]. J Clin Oncol，2002，20（9）：2240-2250.

[10] Xu JM，Paradiso A，McLeod HL. Evaluation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy: Is there a need for a more rational design?[J]. Eur J Cancer，2004，40（12）：1807-1809.

[11] Giaccone G，Herbst RS，Manegold C，et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial--INTACT 1[J]. J Clin Oncol，2004，22（5）：777-784.

[12] Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial)[J]. J Clin Oncol，2003，21（12）：2237-2246.

[13] Kris MG，Natale RB，Herbst RS，et al. Efficacy of gefitinib， an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase， in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial[J]. JAMA，2003，290（16）：2149-2158.

（收稿日期：2011-04-19）

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文