緩解期重度COPD患者聯合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松的臨床研究

[摘要] 目的 探討緩解期重度COPD患者聯合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療的臨床療效與安全性。方法 將156例緩解期重度COPD患者隨機分為觀察組96例和對照組60例，在常規治療的基礎上，對照組吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑；觀察組在對照組的基礎上聯合吸入噻托溴銨干粉劑，規律治療12周，于治療前、治療過程中及治療結束后分別觀察SGRQ評分、6MWT、肺功能指標及藥物不良反應等。結果 治療4～8周后，觀察組與對照組均顯示出一定的臨床效果，且觀察組優于對照組，治療后SGRQ總分、6MWT、肺功能、急性加重住院比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05），但血氣分析指標中，PaCO2未見顯著性變化。結論 在常規診療措施的基礎上，聯合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療緩解期重癥COPD患者具有較好的臨床療效和較高的臨床安全性，適宜于緩解期重癥COPD患者的長期、持續治療。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；噻托溴銨；沙美特羅；丙酸氟替卡松

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）21-51-03

Tiotropium Bromide Combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate for Severe COPD at Remission Stage: A Clinical Study

CHEN Haihua

TCM Hospital of Qingtian County in Zhejiang Province， Qingtian 323900， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect and safety of treating severe COPD patients in remission stage by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone Propionate. Methods One hundred and fifty-six cases severe COPD patients in remission stage were randomly divided into observation group with 96 cases and control group with 60 cases. Patients in control group were given Salmeterol/Fluticasone Propionate on the basis of routine therapy， and patients in observation group were given Tiotropium Bromide on the basis of control group. Patients in two groups were regularly treated for 12 weeks， and recorded SGRQ mark， 6MWT， pulmonary function index and adverse drug reactions before treatment， in healing process and after treatment respectively. Results Patients in observation group and control group were all showed some clinical effect 4 to 8 weeks later after treatment， and observation group were superior than control group in SGRQ total score， 6MWT， pulmonary function and acute exacerbations hospitalization， and there were statistical differences（P＜0.05）among the above marks， yet there were no obvious changes of PaCO2 in blood gas analysis. Conclusion It has good clinical curative effect and high safety of treating severe COPD patients in remission stage by Tiotropium Bromide combined with Salmeterol/Fluticasone on the basis of conventional treatment measures， so it is suitable for long-term and sustained treatment for severe COPD patients in remission stage.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease (COPD); Tiotropium bromide; Salmeterol; Fluticasone

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由于慢性炎癥導致氣道壁損傷、修復和結構重塑，進而引起氣流受限進行性加重的疾病。目前，具有開放氣道作用的支氣管擴張劑是COPD治療的主要藥物[1]。COPD全球創議（global Initiative for COPD，GOLD）指南認為，聯合使用不同作用機制的支氣管擴張劑可能增加支氣管擴張程度而不增加不良反應[2]。在臨床實踐中，筆者對緩解期重度COPD患者聯合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松進行藥物治療，取得了較好的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2009年1月～2010年12月在我科門診就診的重度COPD患者156例，均符合中華醫學會呼吸病學分會COPD學組相應的診斷標準[3]，且均為COPD緩解期病例。其中，男87例，女69例；年齡52～84歲，平均（62.5±15.0）歲；病程6～31年，平均（12.5±9.0）年；所有受試患者既往均無心血管疾病、自身免疫性疾病及支氣管擴張等其他肺部疾病，1個月內未使用糖皮質激素、支氣管擴張劑等，無已知的藥物過敏史等。將156例患者隨機分為觀察組與對照組，觀察組96例，對照組60例，兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均予COPD穩定期的常規處理，包括戒煙、預防呼吸道感染、呼吸肌鍛煉、必要的家庭氧療、營養支持、對癥治療等。對照組在此基礎上，吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑（商品名：舒利迭，英國葛蘭素史克公司生產，規格50/500μg），2次/d，早晚各1次；可按需間斷給予沙丁胺醇200μg，不能吸入異丙托溴銨。觀察組在對照組的基礎上，聯合吸入噻托溴銨干粉劑（商品名：思力華，德國勃林格殷翰公司生產，規格18μg/粒），1次/d。睡前吸入，規律治療12周。

1.3觀察指標

囑患者每隔4周來院復診，分別于治療前、治療4周后、治療8周后、治療12周后分別觀察下列指標：①圣·喬治呼吸疾病問卷（SGRQ）調查評分；②功能性運動能力指標：測定6min步行距離（6MWT）；③肺功能指標：觀察第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼吸氣量占預計值的百分比（FEV1%Pred）；④血氣分析；⑤急性加重情況及藥物不良反應。

1.4統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料用（χ±s）表示，組內、組間比較采用t檢驗；計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1治療前后SGRQ總分比較

在隨訪過程中，23例患者未按照要求復診或失訪，退出本研究；僅133例患者全程接受隨訪研究，其中觀察組82例、對照組51例。兩組患者治療前后SGRQ總分比較如表1所示。觀察組治療4周后、治療8周后、治療12周后與治療前的SGRQ總分比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療8周后、治療12周后與治療前的SGRQ總分比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。治療8周后、治療12周后，觀察組與對照組比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05；組間比較，#P＜0.05

2.2治療前后6MWT比較

兩組患者治療前后6MWT比較如表2所示。觀察組治療4周后、治療8周后、治療12周后與治療前的6MWT比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療8周后、治療12周后與治療前的6MWT比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。治療4周后、治療8周后、治療12周后，觀察組與對照組比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05；組間比較，#P＜0.05

2.3治療前后肺功能比較

兩組患者治療前后FEV1及FEV1%Pred比較分別如表3、表4所示。觀察組與對照組分別于治療8周后、治療12周后與治療前的FEV1、FEV1%Pred比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；但觀察組與對照組各時間點的FEV1、FEV1%Pred比較，組間均無顯著性差異（P＞0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4治療前后血氣分析指標比較

兩組患者治療前后血氣分析指標比較如表5、表6所示。2組患者治療前后，組內、組間PaCO2比較，均無顯著性差異（P＞0.05）。兩組患者治療8周后、治療12周后PaO2與治療前比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。治療8周后、治療12周后，觀察組與對照組PaO2比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

注：與治療前比較，*P＜0.05；組間比較，#P＜0.05

2.5兩組患者急性加重住院與藥物不良反應比較

觀察組急性加重住院為3人次，對照組急性加重住院為8人次，兩組比較差異具有統計學意義（χ2＝4.52，P＜0.05）。觀察組與對照組各1例患者發生輕微的口干反應，可以耐受，未行處理2～3d后癥狀自行緩解，未影響治療，其他患者未出現明顯的藥物副作用。

3討論

COPD是一種以肺部氣流受限為特征的疾病，近年來其患病率呈現逐年上升趨勢，給患者和社會帶來了沉重的負擔。目前，藥物仍是COPD治療的主要手段，糖皮質激素可以有效地抑制氣道炎癥反應，阻止氣道重塑的發生發展[4]。β2受體激動劑是主要作用于肺部小氣道的β2腎上腺素受體，可有效松弛支氣管平滑肌、擴張支氣管、緩解氣流受限，有助于減少氣道阻力、明顯緩解臨床癥狀[5]。舒利迭為沙美特羅與丙酸氟替卡松的混合干粉吸入劑，具有相互協同的作用。沙美特羅為選擇性長效β2腎上腺素受體激動劑，與推薦劑量傳統的短效β2激動劑相比，沙美特羅可提供更有效的針對組胺誘導的支氣管收縮的保護作用，并可產生至少持續12h的支氣管擴張作用。吸入推薦劑量的丙酸氟替卡松在肺內產生強效的糖皮質激素抗炎作用，而沒有使用全身性皮質激素的副作用[6]。在長期吸入丙酸氟替卡松治療期間，腎上腺皮質激素的每日分泌量仍保持在正常范圍以內。TORCH研究[7]表明，沙美特羅/替卡松粉吸入劑長期規律治療，對中、重、極重度COPD均可持續改善患者的生活質量，延緩肺功能的進行性下降，降低患者急性加重次數及住院時間。

噻托溴銨為特異選擇性抗膽堿能藥物，具有毒蕈堿受體亞型M1～M5類似的親和力，通過選擇性阻斷氣道平滑肌上的M3受體，產生持久的支氣管擴張作用，效果強于異丙托溴銨。同時噻托溴銨能減少乙酰膽堿的釋放，減輕了M2受體興奮對支氣管擴張的負面效應。歷時4年的UPLIFT研究[1]表明，噻托溴銨可顯著推遲COPD患者首次急性加重的發生時間，減少急性加重的頻次，并降低COPD患者的治療風險與死亡率，SGRQ顯示噻托溴銨可顯著而持續地改善患者的健康相關生活質量。臨床應用表明，持續1年的給藥期內可一直保持其支氣管擴張作用，而無耐受現象發生[8]。本研究表明，治療4～8周后，無論觀察組與對照組均顯示出一定的臨床效果，且觀察組優于對照組，治療后SGRQ總分、6MWT、肺功能、急性加重住院與藥物不良反應比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05），但血氣分析指標中，PaCO2未見顯著性變化，與蘇振誠等[9]、狄松波[10]研究結論基本一致。

綜上所述，在常規診療措施的基礎上，聯合使用噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療緩解期重癥COPD患者具有較好的臨床療效，具體表現為SGRQ評分、6min步行距離、肺功能指標等的顯著改善，急性加重的緩解以及較高的臨床安全性，適宜于緩解期重癥COPD患者的長期、持續治療。

[參考文獻]

[1] Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med，2008，359（15）：1543-1554.

[2] 劉紹霞，張國俊，王華啟，等. 吸入糖皮質激素/長效β2受體激動劑對慢性阻塞性肺疾病患者的影響[J]. 國際呼吸雜志，2009，29（3）：129-131.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J]. 中華結核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[4] Sin DD，Man SF，Marciniuk DD，et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]．Am J Respir Crit Care Med，2008，177（11）：1207-1214.

[5] Casaburi R，Kukafka D，Cooper CB，et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD[J]．Chest，2005，127（3）：809-817.

[6] 李小波，張蓉映. 聯合應用噻托溴銨與沙美特羅/氟替卡松對慢性阻塞性肺疾病的療效研究[J]. 浙江臨床醫學，2009，11（11）：1177-1178.

[7] Vestbo J. The TORCH (towards a revolution in COPD health) survival study protocol[J]. Eur Respir J，2004，24（2）：206-210.

[8] 谷偉，孫麗華，譚焰. 噻托溴胺粉霧劑對穩定期慢性阻塞性肺病患者運動耐力的影響[J].東南大學學報（醫學版），2007，26（5）：332-335.

[9] 蘇振誠，趙鳳芹. 噻托溴銨和沙美特羅/丙酸氟替卡松治療老年COPD臨床研究[J]. 中國老年學雜志，2009，29（15）：1967-1968.

[10] 狄松波. 噻托溴銨聯合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療COPD穩定期患者的療效觀察[J].現代實用醫學，2010，22（2）：210-211.

（收稿日期：2011-03-15）

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